-
Prijswinnend onderzoek: Voor haar onderzoek naar de onderliggende neurobiologie van aandachtsverwerking in de context van de ontdekking van geneesmiddelen voor schizofrenie, is Eden Maness de ontvanger van de William & Mary Graduate Studies Advisory Board Award for Excellence in Scholarship in the Natural and Computational Sciences. Photo by Stephen Salpukas
Hide Caption
Als neurowetenschapper is Eden Maness nooit echt van de klok.
“Ik was altijd de persoon op het feestje die één biertje dronk en meteen met iedereen om me heen begon te praten over de hersenen en gedrag,” zei ze.
Maness is een derdejaars promovendus die haar doctoraat in de neurowetenschappen nastreeft via de afdeling Toegepaste Wetenschappen aan William & Mary, waar haar adviseur, Joshua Burk, voorzitter is van het universiteitsdepartement Psychologische Wetenschappen.
“Ik denk dat iedereen die me kent zich bewust is van hoe gepassioneerd ik ben over mijn onderzoek en hoe geïnvesteerd ik ben in het streven naar betere behandelingen voor psychiatrische ziekten,” zei ze.
Voor haar onderzoek naar de onderliggende neurobiologie van aandachtsverwerking in de context van de ontdekking van geneesmiddelen voor schizofrenie, is Maness de ontvanger van de William & Mary Graduate Studies Advisory Board Award for Excellence in Scholarship in the Natural and Computational Sciences.
De prijs is een van de drie onderscheidingen die worden toegekend in samenhang met het jaarlijkse Graduate Research Symposium. Dit jaar wordt de inhoud van het symposium gepresenteerd in een online-formaat in overeenstemming met het beleid van de universiteit inzake sociale uitsluiting tijdens de COVID-19 pandemie.
Maness’s werk is getiteld “The Antipsychotic Potential of Orexin Receptor Inhibitors for the Treatment of Schizophrenia.” Het onderzoekt het potentieel van verschillende experimentele verbindingen om de aandachtsfunctie te herstellen in knaagdiermodellen van psychose.
Specifiek richtte ze zich op het laterale hypothalamische orexinerge systeem van de hersenen, dat fungeert als een poortwachter voor verschillende neurotransmitternetwerken, met het doel een nieuwe behandeling voor schizofrenie te vinden.
“Een korte discussie met mijn adviseur over het mogelijk onderzoeken van het verband tussen orexines en schizofrenie leidde tot een koortsachtige zoektocht in de bestaande literatuur,” zei ze. “Tot mijn verbazing en opwinding zag ik dat er bijna geen onderzoek was gedaan naar geneesmiddelen die gericht zijn op de orexinreceptor en hun mogelijk nut voor de behandeling van psychose. Als wetenschapper is het spanningsveld tussen ‘dit is nog niet gedaan’ en ‘dit moet gedaan worden’ een opwindende, zij het zeer intimiderende, plaats om te zijn.”
Dit spanningsveld zou belangrijke implicaties kunnen hebben voor de geestelijke gezondheidszorg. Een recent experiment uit het lab van Maness biedt ondersteuning voor haar hypothese dat het blokkeren van orexine-neuronen een effectieve manier kan zijn om aanhoudende aandachtstoornissen te verminderen bij mensen die een psychose ervaren als gevolg van schizofrenie.
“Het was eerlijk gezegd beter dan ik had kunnen verwachten,” zei ze. “Intracraniële infusies met filorexant, een orexine receptor blokker, waren in feite in staat om aandachtstekorten in veel belangrijke aspecten te normaliseren. De mate waarin het dit deed was een totale verrassing voor mij.”
Maness zegt dat vrijwel alle hersennetwerken op de een of andere manier door orexines worden beïnvloed. Ze legt uit dat de belangrijkste taak van orexines, die worden beschouwd als “neuromodulatoren,” is om de afgifte van andere neurotransmitters te vergemakkelijken, met inbegrip van maar niet beperkt tot de bekendere serotonine, noradrenaline en dopamine.
In het algemeen leidt het stimuleren van orexines tot een staat van verhoogde waakzaamheid, alertheid, motivatie en waakzaamheid, legde ze uit. Het remmen van orexines, aan de andere kant, kan leiden tot het tegenovergestelde.
“Dit is waarom het onderdrukken van dit systeem gunstig is om slapeloosheid te behandelen en het versterken van dit systeem helpt bij het behouden van het bewustzijn voor mensen met narcolepsie,” zei ze.
Dopamine is verantwoordelijk voor zintuiglijke verwerking en besluitvorming, legde ze uit. Mensen met schizofrenie worden beschreven als mensen die “hyperdopaminergia” ervaren, een staat van verhoogde dopamine die ernstige hallucinaties en / of wanen veroorzaakt, evenals sociale, motivationele en cognitieve tekortkomingen.
“Het is echt een verwoestende ziekte voor degenen die het hebben en voor de vrienden en families van degenen die erdoor getroffen zijn,” zei Maness. “Er is een grote behoefte om de prevalentie en de ernst ervan te verminderen.”
Sinds de jaren 1950, is schizofrenie klassiek behandeld met medicijnen in de “antipsychotische” geneesmiddelenklasse, legde ze uit. Alle antipsychotica die tegenwoordig op de markt zijn, binden zich aan dopaminereceptoren en remmen deze, waardoor de activering van dopamineneurcellen afneemt en de vrijgave van dopamine in de hersenen afneemt.
“In dit opzicht biedt een antipsychotische behandeling wel enige verlichting,” zei Maness. “Het verzacht de alomtegenwoordigheid en de ernst van hallucinaties en wanen, die in het beste geval verontrustend kunnen zijn en in het slechtste geval levensbedreigend. Helaas hebben deze medicijnen, hoewel ze in sommige opzichten helpen, uiterst onaangename en mogelijk levenslange en fatale bijwerkingen.”
Enkele van die bijwerkingen zijn Parkinson-achtige tremoren, oncontroleerbare gezichtsstuiptrekkingen, hartaandoeningen, obesitas en diabetes, wazig zicht en gevaarlijke dalingen in het aantal witte bloedcellen, zei Maness.
“Net zo belangrijk is de verergering van sociale terugtrekking, demotivatie, evenals de aandachts-, leer- en geheugenstoornissen die gebruikelijk zijn bij schizofrenie,” vervolgde ze. “Het uiteindelijke falen van moderne antipsychotica in het holistisch behandelen van de stoornis, evenals hun neiging om verontrustende fysiologische en psychologische bijwerkingen te produceren, geven een sterke impuls om te zoeken naar nieuwe receptorsystemen om zich op te richten voor de behandeling van zo’n ernstige geestesziekte.”Gebruikmakend van een veelgebruikt diermodel van psychose, ontdekte Maness dat het remmen van orexines door filorexant direct in de hersenen toe te dienen, zowel het vermogen om visuele signalen te detecteren herstelde als de responsiviteit in een volgehouden aandachtstaak sterk verhoogde, wat suggereert dat orexine remmers gunstig blijken te zijn in het verlichten van waakzaamheid en motivationele disfunctie die vaak onbehandeld blijven door bestaande antipsychotica.
Het mechanisme waardoor filorexant zijn gunstige effecten uitoefent, wordt gespeculeerd te wijten te zijn aan zijn anti-opaminerge aard, legde ze uit. Dit is het eerste experiment in zijn soort, zei ze, en haar volgende stappen omvatten het richten op een orexinreceptor per keer om te ontleden welke het meest verantwoordelijk is voor de waargenomen voordelen in dit specifieke paradigma.
“Jaren nadat ik met dit onderzoek ben begonnen, ben ik nog meer gepassioneerd en nieuwsgierig dan voorheen,” zei Maness. “Ik denk dat ik misschien iets op het spoor ben, en dat is een gevoel dat ik graag najaag.”