Zij trouwde in februari 1488 met Jacopo Salviati. Zij bracht een bruidsschat van 2000 florijnen mee naar het huwelijk. Toen haar broers uit Florence werden verbannen, kwam zij in een lastig parket, want Jacopo was een aanhanger van de nieuwe machthebbers. In augustus 1497 gaf zij 3000 dukaten uit om een complot te steunen om haar broer Piero weer aan de macht te brengen. Toen het mislukte, werden de mannen die aan het complot deelnamen terechtgesteld, maar de Francesco Valori, de leider van Florence, kon het niet in overweging nemen een vrouw iets aan te doen. Zij bleef zich inzetten om steun te verwerven voor de Medici familie, o.a. door te onderhandelen over het huwelijk van haar nicht, Clarice de’ Medici (1493-1528), met Filippo Strozzi de Jongere tegen de wensen van de Florentijnse leiders in. Toen haar broer Giuliano in 1512 naar Florence terugkeerde, vroeg hij zijn zusters om advies over hoe hij de regering moest herstructureren.
In maart 1513 werd haar broer Paus Leo X, en de Medici’s hielden dagenlang feest in Florence. Lucrezia en haar broers en zussen gaven geschenken en geld aan de menigte buiten het familiepaleis. In 1514 had paus Leo de schatkist van het Vaticaan zo leeggehaald dat hij de pauselijke tiara (ter waarde van 44000 dukaten) aan Lucrezia en haar echtgenoot verpandde. Lucrezia begon openbare geschillen te krijgen met haar schoonzuster Alfonsina Orsini, die bezig was haar zoon Lorenzo tot kapitein-generaal en later tot hertog te promoveren. Zij en haar man gaven er de voorkeur aan dat een groep Florence regeerde, in plaats van een individu. Paus Leo benoemde Lucrezia’s zoon Giovanni tot kardinaal in 1517. Lucrezia beheerde vanaf 1524 zijn huishouden en kantoor voor hem, vooral toen hij op reis was als pauselijk legaat. Zij gebruikte die invloed om de zaken van de Medici in Rome te helpen bevorderen. Lucrezia was bij paus Leo toen deze stierf.
In 1527, toen de Medici opnieuw uit Florence waren verbannen, belandde Jacopo als gevangene van Karel V, de Heilige Roomse Keizer, samen met Lucrezia’s neef, paus Clemens VII. Lucrezia ijverde voor losgeld om haar man vrij te krijgen. Zij en haar man verzetten zich tegen het besluit van paus Clemens om hun kleindochter Catharina de’ Medici te laten trouwen met de toekomstige Hendrik II van Frankrijk, met het argument dat zo’n belangrijke Medici erfgenaam binnen Italië zou moeten trouwen.
Jacopo stierf in 1533. Lucrezia overleefde hem met twintig jaar. Lucrezia’s precieze sterfdatum is onbekend, maar men schat dat zij stierf tussen 10 en 15 november 1553. Zij was toen 83 jaar oud.