Langetermijnbeheer van patiënten die immunosuppressieve geneesmiddelen gebruiken

Naast hun algemene effecten op het immuunsysteem, hebben immunosuppressieve therapieën geneesmiddelinteracties (zie kader) en bijwerkingen. Monitoring is erop gericht deze problemen vroegtijdig op te sporen.

Glucocorticoïden

Corticosteroïden zijn veelgebruikte immunosuppressieve geneesmiddelen. Zij hebben mogelijke schadelijke effecten op meerdere organen. De toxiciteit hangt samen met zowel de gemiddelde dosis als de cumulatieve gebruiksduur. Huisartsen moeten extra alert zijn omdat veel bijwerkingen asymptomatisch zijn, maar met een vroege diagnose en interventie wel te behandelen zijn. Gewichtscontrole en dieetadvisering aan het begin van een langdurige behandeling kunnen gewichtstoename en diabetes helpen voorkomen. Patiënten moeten ook periodiek worden gescreend op diabetes.

Botbescherming

Glucocorticoïden veranderen het botmetabolisme. Zij verminderen de botvorming en verhogen de botresorptie, wat leidt tot een aanzienlijke afname van de botmineraaldichtheid, vooral in de eerste maanden van gebruik, en tot een verhoogde kans op fracturen. De uitgangswaarde van de botmineraaldichtheid moet worden gemeten als een behandeling met corticosteroïden waarschijnlijk langer dan drie maanden nodig zal zijn. Bij personen met een verhoogd risico, zoals personen van 65 jaar of ouder, personen met eerdere fragiliteitsfracturen en personen met osteopenie, moet op het moment van starten met corticosteroïden worden begonnen met een botbeschermende therapie.3 Er zijn aanwijzingen voor het gebruik van adequate doses calcium en vitamine D met bisfosfonaten ter voorkoming of vermindering van door steroïden veroorzaakt botverlies en fracturen.4

Patiënten moeten worden aangemoedigd actief te blijven en regelmatig gewichtdragende lichaamsbeweging te nemen. Zij moeten ook om de 1-2 jaar hun botmineraaldichtheid laten controleren.

Cardiovasculair risico

Een groot cohortonderzoek heeft aangetoond dat zelfs na correctie voor bekende covariaten, het relatieve risico op cardiovasculaire voorvallen bij patiënten die hooggedoseerde glucocorticoïden kregen, 2,56 was.5 De risico’s op individuele uitkomsten zoals overlijden, hartfalen, myocardinfarct, beroerte en voorbijgaande ischemische aanvallen zijn allemaal significant hoger voor degenen die hooggedoseerde glucocorticoïden voorgeschreven kregen. Strikte controle van cardiovasculaire risicofactoren is daarom essentieel voor mensen die corticosteroïden gebruiken.

Ogen

Glucocorticoïden veroorzaken cataractvorming en kunnen de intraoculaire druk verhogen. Momenteel is er geen aanbeveling voor regelmatige oogheelkundige controle, maar navraag naar oogsymptomen en jaarlijkse optometrische controle met meting van de intraoculaire druk is verstandig.

Hydroxychloroquine

Dit antimalariamiddel heeft immunomodulerende eigenschappen en wordt gebruikt bij een verscheidenheid aan auto-immuunziekten. Het wordt relatief goed verdragen bij de gebruikelijke doseringen van 200-400 mg/dag. Retinopathie is goed gedocumenteerd bij doses van meer dan 6,5 mg/kg/dag (een dosis die tegenwoordig zelden wordt gebruikt). Hydroxychloroquine is gecontra-indiceerd bij patiënten met reeds bestaande maculopathie. Richtlijnen betreffende de noodzaak van regelmatige oftalmologische controles variëren. De American Academy of Ophthalmology beveelt oogheelkundig onderzoek aan in het eerste jaar van de behandeling. Als een patiënt in de lage risicocategorie valt (geen leverziekte, geen netvliesaandoening en leeftijd minder dan 60 jaar), is de komende vijf jaar geen oogheelkundig onderzoek meer nodig. Patiënten met een hoog risico moeten jaarlijks worden onderzocht.6 In Australië is een jaarlijkse oftalmologische controle gebruikelijk.

Leflunomide

Elevatie van leverenzymen is een veel voorkomende toxiciteit van leflunomide. Drievoudige verhogingen komen voor bij maximaal 10% van de patiënten, maar deze zijn over het algemeen omkeerbaar met dosisverlaging of staken van het geneesmiddel. Leverfunctietesten moeten met regelmatige tussenpozen worden uitgevoerd.

Bloeddrukcontrole is vereist omdat een klein percentage van de patiënten hypertensief wordt. Het risico is verhoogd bij gelijktijdig gebruik van niet-steroïdale ontstekingsremmers.

Methotrexaat

Methotrexaat wordt gewoonlijk eenmaal per week op een genomineerde dag oraal ingenomen, in combinatie met foliumzuur om de toxiciteit te verminderen. De huisarts moet extra voorzichtig zijn, omdat toxiciteit van methotrexaat kan optreden bij langdurig gebruik, waarbij in sommige series tot 30% van de patiënten die langer dan vijf jaar werden behandeld, stopten vanwege onaanvaardbare toxiciteit.

Een interactie met niet-steroïdale ontstekingsremmers kan de toxiciteit verhogen, maar dit treedt minder snel op bij lage doses methotrexaat. Penicillines en sulfonamiden verminderen de uitscheiding van methotrexaat. Omdat trimethoprim ook het risico op toxiciteit verhoogt, moet de combinatie van trimethoprim en sulfamethoxazol in het algemeen worden vermeden bij patiënten die methotrexaat gebruiken.

Myelosuppressie

Myelosuppressie is de belangrijkste dosisbeperkende bijwerking van methotrexaat. Het is vooral waarschijnlijk bij ouderen en patiënten met nierfunctiestoornissen of gelijktijdige toediening van antifolaatmiddelen zoals cotrimoxazol en fenytoïne. Een volledig bloedbeeld om de 1-3 maanden is raadzaam.

Hepatotoxiciteit

Hepatotoxiciteit treedt op met een frequentie van 1 per 35 patiëntenjaren. Zij gaat gewoonlijk gepaard met een cumulatieve dosis van ten minste 1,5 g. Alcohol is een belangrijke risicofactor en moet worden vermeden. De huisarts moet regelmatig informeren naar de alcoholinname van de patiënt. Ook coëxistente hepatitis B en C verhoogt het risico op hepatotoxiciteit. De huidige aanbeveling is om de leverfunctie 1-3 maandelijks te controleren. Leverbiopsie is geïndiceerd als zes van de twaalf tests in een jaar afwijkend zijn (of vijf van de negen als de tests met een interval van zes weken in plaats van maandelijks worden uitgevoerd).2

Pulmonale toxiciteit

Methotrexaat-geïnduceerde pulmonale toxiciteit is een idiosyncratische reactie, die optreedt met een frequentie van 1 per 108 patiëntenjaren. Overgevoeligheidspneumonitis is de meest voorkomende manifestatie. Er is geen bewijs voor screening. Patiënten met ademhalingssymptomen moeten longfunctietests en een röntgenfoto van de borstkas ondergaan, met gespecialiseerde beoordeling voor verder onderzoek, zoals een hoge-resolutie computertomografie-scan, en behandeling.

Azathioprine

Azathioprine kan geassocieerd worden met levensbedreigende myelosuppressie en leverenzymafwijkingen. Bij de meeste patiënten zal vóór de behandeling de concentratie thiopurinemethyltransferase zijn gemeten.7 Een tekort aan dit enzym wordt geassocieerd met een aanzienlijk verhoogd risico op ernstige nadelige hematologische verschijnselen. Hoewel azathioprine gecontra-indiceerd is bij homozygote deficiëntie, zullen personen met heterozygote deficiëntie waarschijnlijk een verlaagde dosis voorgeschreven krijgen en zullen zij vaker gecontroleerd moeten worden. Lichte leukopenie kan worden behandeld door verlaging van de dosis. Bij ernstigere cytopenie en leverfunctiestoornissen moet het geneesmiddel worden gestaakt, maar dit moet gebeuren in overleg met de specialist van de patiënt. Myelotoxiciteit kan worden versneld door een interactie met allopurinol, zodat deze combinatie het beste kan worden vermeden.

Cyclophosphamide

Cyclophosphamide gegeven in intraveneuze pulsen wordt over het algemeen gebruikt voor het opwekken van remissie in een verscheidenheid van auto-immuunziekten, omdat het een beter bijwerkingenprofiel heeft dan dagelijkse orale dosering. Tegenwoordig wordt het meestal vervangen door andere geneesmiddelen om de remissie te handhaven, zodat patiënten het zelden langdurig innemen.

Terwijl de patiënt cyclofosfamide inneemt, is het van cruciaal belang te controleren op cytopenie, hemorragische cystitis en vroege tekenen van infecties. Ook na het staken van het middel is het noodzakelijk om te controleren op hematurie en 6-12 maandelijks urinecytologisch onderzoek te verrichten, omdat blaasovergangscelcarcinomen zich tot 15 jaar na het staken van cyclofosfamide kunnen ontwikkelen. Patiënten met nieuw ontstane niet-glomerulaire hematurie of atypische urinecytologische bevindingen dienen te worden verwezen naar een uroloog voor verdere evaluatie, inclusief cystoscopie.

Calcineurineremmers

De bijwerkingen en de vereiste controle voor cyclosporine en tacrolimus zijn vergelijkbaar. De doses die bij auto-immuunziekten worden gebruikt zijn veel lager dan bij transplantatie, zodat er minder toxiciteit is, en regelmatige controle van de geneesmiddelconcentratie is niet verplicht. Nefrotoxiciteit, gekenmerkt door een stijging van ureum en creatinine, is een vaak voorkomende dosisgerelateerde bijwerking die leidt tot het staken van het geneesmiddel. Tubulaire dysfunctie kan ook optreden met hypomagnesiëmie en hyperkaliëmie als gevolg.

De geneesmiddelen hebben een ongunstige invloed op het cardiovasculaire risico van patiënten en veroorzaken glucose-intolerantie en hyperglykemie, hyperlipidemie, hyperuricemie en hypertensie. Deze toxiciteiten reageren gewoonlijk op dosisverlaging. Calciumkanaalblokkers zijn de antihypertensiva die de voorkeur genieten omdat zij de vasoconstrictie die door calcineurineremmers wordt gemedieerd, ongedaan maken. Diltiazem belemmert ook het metabolisme van calcineurineremmers, waardoor een lagere dosis kan worden gegeven. Als een lipidenverlagend geneesmiddel noodzakelijk is, moeten geneesmiddelen die door cytochroom P450 3A4 worden gemetaboliseerd, zoals simvastatine, worden vermeden omdat cyclosporine de concentraties en dus de bijwerkingen kan verhogen. Een geneesmiddel als pravastatine zou een geschikt alternatief zijn. Vergelijkbare voorzichtigheid is geboden als ezetimibe wordt voorgeschreven aan een patiënt die cyclosporine gebruikt, en cyclosporineconcentraties moeten worden gecontroleerd.

Olke 1-3 maanden het gewicht, de bloeddruk, het volledige bloedbeeld, ureum, elektrolyten en creatinine, leverfunctietests, calciummagnesium en fosfaat, urinezuur en nuchtere glucose van de patiënt controleren. Controleer de nuchtere lipiden om de zes maanden.

Mycofenolaat

De belangrijkste toxiciteit van mycofenolaat die moet worden gecontroleerd is cytopenie. Aangezien mycofenolaat renaal wordt geklaard, is dosisaanpassing noodzakelijk bij nierinsufficiëntie.