In het midden van de jaren negentig voerde Beutler in samenwerking met Jack Sipe, een neuroloog bij Scripps, verschillende klinische proeven uit om het nut van cladribine bij multiple sclerose te onderzoeken, gebaseerd op de immunosuppressieve effecten van het geneesmiddel. Sipe’s inzicht in MS, en Beutler’s interesse in MS omdat zijn zus het had, leidden tot een zeer productieve samenwerking:17 Ortho-Clinical, een dochteronderneming van J&J, diende een NDA in voor cladribine voor MS in 1997, maar trok deze in de late jaren 1990 in nadat bespreking met de FDA aantoonde dat meer klinische gegevens nodig zouden zijn.
Ivax verwierf de rechten voor orale toediening van cladribine voor de behandeling van MS van Scripps in 2000, en ging een partnerschap aan met Serono in 2002. Ivax werd in 2006 overgenomen door Teva, en Merck KGaA verwierf in 2006 de controle over de geneesmiddelenactiviteiten van Serono.
Een orale formulering van het geneesmiddel met cyclodextrine werd ontwikkeld:16 en Ivax en Serono, en vervolgens Merck KGaA, voerden verschillende klinische studies uit. Merck KGaA diende in 2009 een aanvraag in bij het Europees Geneesmiddelenbureau, die in 2010 werd afgewezen, en een beroep werd in 2011 afgewezen:4-5 Evenzo werd de NDA van Merck KGaA bij de FDA in 2011 afgewezen. De bezwaren waren dat er verschillende gevallen van kanker waren opgedoken en dat de verhouding tussen voordeel en schade niet duidelijk was voor de regelgevers.:54-55 De mislukkingen met de FDA en het EMA waren een klap voor Merck KGaA en maakten deel uit van een reeks gebeurtenissen die leidden tot een reorganisatie, ontslagen en sluiting van de Zwitserse faciliteit waar Serono was ontstaan. Op het moment van de afwijzingen liepen er echter nog verschillende klinische MS-studies, en Merck KGaA verbond zich ertoe deze te voltooien. Een meta-analyse van gegevens uit klinische proeven toonde aan dat cladiribine het risico op kanker niet verhoogde bij de doses die in de klinische proeven werden gebruikt.
In 2015 kondigde Merck KGaA aan dat het opnieuw wettelijke goedkeuring zou aanvragen met gegevens van de voltooide klinische proeven in de hand, en in 2016 accepteerde het EMA zijn aanvraag voor beoordeling. Op 22 juni 2017 heeft het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) van het EMA een positief advies uitgebracht, met de aanbeveling om een vergunning voor het in de handel brengen te verlenen voor de behandeling van relapsing vormen van multiple sclerose.
Eindelijk werd het na al deze problemen in Europa goedgekeurd, in augustus 2017, voor zeer actieve RRMS.
WerkzaamheidEdit
Cladribine is een effectieve behandeling voor relapsing remitting MS, met een vermindering van het jaarlijkse aantal terugvallen van 54,5%. Deze effecten kunnen aanhouden tot 4 jaar na de initiële behandeling, zelfs indien geen verdere doses worden toegediend. Cladribine wordt dus beschouwd als een zeer effectieve immuunreconstitutietherapie bij MS. Net als alemtuzumab wordt cladribine in twee kuren gegeven met een tussenpoos van ongeveer een jaar. Elke kuur bestaat uit een dosis op basis van het lichaamsgewicht, gegeven gedurende vijf dagen, in de eerste maand, gevolgd door een tweede dosering van nog eens 4-5 tabletten in de volgende maand Gedurende deze tijd en na de laatste dosis worden patiënten gecontroleerd op bijwerkingen en tekenen van terugval.
VeiligheidEdit
Vergeleken met alemtuzumab, wordt cladribine geassocieerd met een lager percentage ernstige lymfopenie. Omdat cladribine geen recombinant biologische therapie is, wordt het niet in verband gebracht met de ontwikkeling van antilichamen tegen het geneesmiddel, waardoor de effectiviteit van toekomstige doses zou kunnen verminderen. Ook is cladribine, in tegenstelling tot alemtuzumab, niet geassocieerd met secundaire auto-immuniteit.
Dit is waarschijnlijk te wijten aan het feit dat cladribine selectiever gericht is op B-cellen. In tegenstelling tot alemtuzumab wordt cladribine niet geassocieerd met een snelle repopulatie van de perifere bloed B-cellenpool, die vervolgens het oorspronkelijke aantal tot 30% overschrijdt. In plaats daarvan vindt een langzamere repopulatie van de B-cellen plaats, waarbij na één jaar het totale aantal B-cellen bijna normaal is. Dit fenomeen en de relatieve spaarzaamheid van T-cellen, waarvan sommige belangrijk kunnen zijn voor de regulering van het systeem tegen andere auto-immuunreacties, wordt geacht het uitblijven van secundaire auto-immuniteit te verklaren.
Gebruik in de klinische praktijkEdit
De beslissing om cladribine te starten bij MS hangt af van de mate van ziekteactiviteit (zoals gemeten aan de hand van het aantal recidieven in het afgelopen jaar en T1 gadolinium-verhogende laesies op MRI), het falen van eerdere ziektemodificerende therapieën, de mogelijke risico’s en voordelen en de keuze van de patiënt.
In het VK beveelt het National Institute for Clinical Excellence (NICE) cladribine aan voor de behandeling van zeer actieve RRMS bij volwassenen als de personen hebben: “snel evoluerende ernstige relapsing-remitting multiple sclerose, dat wil zeggen ten minste 2 recidieven in het voorgaande jaar en ten minste 1 T1 gadolinium-verhogende laesie bij baseline MRI” of “relapsing-remitting multiple sclerose die onvoldoende heeft gereageerd op behandeling met ziektemodificerende therapie, gedefinieerd als 1 recidief in het voorgaande jaar en MRI-bewijs van ziekteactiviteit.”
Mensen met MS hebben advies nodig over de beoogde voordelen van cladribine bij het verminderen van het risico op terugval en ziekteprogressie, versus het risico op bijwerkingen zoals hoofdpijn, misselijkheid en milde tot matige infecties. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ook worden geadviseerd dat zij niet zwanger mogen worden terwijl zij cladribine gebruiken, vanwege het risico van schade aan de foetus.
Cladribine, als het 10 mg orale preparaat Mavenclad, wordt toegediend als twee kuren van tabletten met een tussenpoos van ongeveer een jaar. Elke kuur bestaat uit vier tot vijf behandeldagen in de eerste maand, gevolgd door nog eens vier tot vijf behandeldagen in de tweede maand. De aanbevolen dosis van Mavenclad is 3,5 mg/kg gedurende 2 jaar, gegeven in twee behandelingskuren van 1,75 mg/kg/jaar. Daarom hangt het aantal tabletten dat op elke behandelingsdag wordt toegediend af van het gewicht van de persoon.
Na de behandeling worden mensen met MS gecontroleerd met regelmatige bloedonderzoeken, waarbij specifiek wordt gekeken naar het aantal witte bloedcellen en de leverfunctie. Patiënten moeten regelmatig worden gevolgd door hun behandelend neuroloog om de werkzaamheid te beoordelen, en moeten contact kunnen opnemen met hun MS-dienst in geval van bijwerkingen of terugval.Na de eerste twee jaar van actieve behandeling hoeft mogelijk geen verdere therapie te worden gegeven, aangezien is aangetoond dat cladribine werkzaam is tot ten minste vier jaar na de behandeling. Als patiënten echter niet reageren, kan worden overgeschakeld op andere zeer effectieve ziektemodificerende therapieën, zoals alemtuzumab, fingolimod of natalizumab.