Agomelatine is een melatonine-analoog, ontwikkeld in de veronderstelling dat een abnormaal circadiaan ritme kan bijdragen aan depressie. Deze theorie is echter nog niet bewezen. Lees over de mogelijke toepassingen en bijwerkingen in dit bericht.
Disclaimer: Agomelatine is niet goedgekeurd in de Verenigde Staten. De ontwikkeling voor de Amerikaanse markt werd in oktober 2011 stopgezet. De grootste zorg was dat de werkzaamheid niet voldoende was aangetoond. Dit geneesmiddel is in 2009 goedgekeurd in Europa en in 2010 in Australië, waar het alleen op voorschrift van een arts mag worden gebruikt. Bespreek uw symptomen met uw arts. Hij of zij zal uw gezondheidsproblemen diagnosticeren en behandelen.
Wat is Agomelatine?
Overzicht
Agomelatine (Valdoxan) werd ontwikkeld als een atypisch antidepressivum op basis van de veronderstelling dat abnormale circadiane ritmen kunnen bijdragen aan depressie. Deze theorie moet nog verder bij mensen worden onderzocht om afdoende te kunnen worden geverifieerd.
Een belangrijke groep antidepressiva zijn de selectieve serotonine heropname remmers (SSRI’s). In tegenstelling tot SSRI’s activeert agomelatine waarschijnlijk melatoninereceptoren (MT1 en MT2) en blokkeert het de 5-HT2C-serotoninereceptor .
Agomelatine is niet goedgekeurd voor gebruik in de Verenigde Staten.
Dit geneesmiddel onderging in de VS verschillende fase III-klinische onderzoeken. Tot eind 2011 stond agomelatine genoteerd als gepland voor indiening bij de Food Drug Administration (FDA). De ontwikkeling voor de Amerikaanse markt werd echter stopgezet en ingetrokken in oktober 2011, toen de laatste resultaten van klinische proeven beschikbaar kwamen.
Op dit moment is agomelatine in de Europese Unie goedgekeurd voor de behandeling van depressie.
Actiemechanisme
Agomelatine activeert melatonerge M1- en M2-receptoren en remt serotonerge 5-HT2C-receptoren .
Hoewel agomelatine moleculair vergelijkbaar is met melatonine, heeft het een langere halfwaardetijd .
De halfwaardetijd van agomelatine is 2,3 uur, terwijl melatonine een halfwaardetijd van 50 minuten heeft. Agomelatine kan zich ook sterker aan melatoninereceptoren binden dan melatonine.
Door 5-HT2C-receptoren op dopaminerge en noradrenerge routes te blokkeren, kan agomelatine de dopamine- en noradrenergehalten in de hersenen verhogen (in de prefrontale cortex, maar niet in het limbisch systeem). Wetenschappers veronderstellen dat dit de stemming kan verbeteren en nootropische cognitieve verbetering kan geven.
Onderzoekers suggereren ook dat agomelatine het aantal spontaan-actieve neuronen en de bursting activiteit van dopaminerge neuronen in het ventrale tegmentale hersengebied kan verhogen.
Onderzoek naar Depressie & Andere Ziekten
Volgens sommige theorieën houdt depressie verband met bepaalde afwijkingen in het limbisch systeem (deel van de hersenen dat betrokken is bij emoties en geheugen) en het circadiane ritme. Wetenschappers onderzoeken hoe de volgende veranderingen in verband kunnen worden gebracht met depressie:
- HPA-as disfunctie, verhoogd CRH, verhoogd cortisol, en “cortisol-resistentie” in de hersenen .
- Ongezonde slaapgewoonten en circadiane ritmeproblemen die ertoe kunnen leiden dat mensen later opblijven en later wakker worden .
- Hersenontsteking, darmontsteking, “ziektegedrag”, en tryptofaan- en serotonineproductie .
- Verlaagde BDNF-niveaus .
Echter, aanvullende studies van hoge kwaliteit zijn nodig om te bepalen hoe valide deze hypothesen en potentiële biomarkers zijn. Geen van hen is bevestigd in grootschalige studies.
Potentiële toepassingen van Agomelatine
Agomelatine is niet goedgekeurd in de Verenigde Staten. Bespreek uw symptomen met uw arts, die u een goedgekeurde medische behandeling voor uw aandoening moet aanbevelen.
Stemmingsstoornissen
Door melatoninereceptoren te stimuleren, wordt verondersteld dat agomelatine het circadiane ritme opnieuw synchroniseert met de externe omgeving. In dierstudies herstelde agomelatine disfunctionele slaap/waakcycli, vertegenwoordigd door een verhoogde duur van de REM- en slow-wave-slaap na acute orale toediening.
In Europa is agomelatine geïndiceerd voor de behandeling van depressieve episoden bij volwassenen.
Bij mensen suggereert beperkt onderzoek dat agomelatine ook nuttig kan zijn bij de behandeling van acute bipolaire depressie.
Eén open-label onderzoek suggereert dat agomelatine als monotherapie seizoensgebonden affectieve stoornis (SAD) kan verbeteren. Er zijn echter nog steeds grotere dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken nodig om de klinische waarde van agomelatine voor SAD verder te definiëren.
Daarnaast suggereren de huidige aanwijzingen dat agomelatine alleen mogelijk niet effectief is als monotherapie voor de behandeling van unipolaire of bipolaire depressie of schizoaffectieve depressie, waarschijnlijk vanwege het unieke werkingsmechanisme .
Angststoornissen
Klinische studies suggereren dat agomelatine kan worden gebruikt als aanvullende behandeling voor depressie-gerelateerde angstsymptomen. In klinische onderzoeken toonde agomelatine het vermogen aan om angstsymptomen van zware depressie te verbeteren.
Volgens beperkt klinisch onderzoek kan agomelatine ook gegeneraliseerde angststoornissen (GAD) verbeteren bij mensen die geen depressie hebben.
In één onderzoek (dubbelblind gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek) waaraan meer dan 400 patiënten gedurende 12 weken deelnamen, bleek agomelatine even effectief te zijn als escitalopram bij het verminderen van angstsymptomen .
Een paar andere onderzoeken hadden positieve resultaten. Mensen met GAD hebben echter vaak andere psychiatrische en medische aandoeningen. Daarom moeten toekomstige studies de effecten van agomelatine op angst onderzoeken in de echte, algemene patiëntenpopulatie .
Fibromyalgie
Melatonine, serotonine, en noradrenaline spelen een belangrijke rol bij neuropathische pijnstoornissen. Agomelatine kan neuropathische pijn verminderen in gevallen van fibromyalgie die eerder niet reageerden op medische behandeling, mogelijk door het blokkeren van de serotonerge receptor 5-HT2C .
De bestaande studies hadden echter verschillende beperkingen: kleine steekproefgroottes, korte duur, ontbrekende controlegroepen. Bovendien hebben patiënten met fibromyalgie een hoge prevalentie van depressieve en angststoornissen. Daarom is het moeilijk om fibromyalgie-verbeteringen te scheiden van agomelatine vanwege zijn antidepressieve effecten.
Aanvullend onderzoek
De effecten van agomelatine op BDNF, neurotransmitterbalans, bot- en spiergezondheid, en ontsteking moeten nog worden vastgesteld in grootschalige klinische studies.
Daarom zouden de hieronder geschetste studies richting moeten geven aan verder onderzoek, maar we kunnen op basis daarvan geen conclusies trekken over aanvullende indicaties en/of toepassingen van agomelatine.
Agomelatine mag alleen onder medisch toezicht worden gebruikt in landen waar het is goedgekeurd door de regerende regelgevende instantie.
Effecten op BDNF
Wetenschappers denken dat hippocampus BDNF de synaptische plasticiteit zou kunnen verbeteren, wat theoretisch het vermogen van de hersenen om te leren, op te slaan en toegang te krijgen tot nieuwe informatie zou kunnen verbeteren.
Lopend onderzoek onderzoekt of agomelatine de BDNF-niveaus in de hippocampus verhoogt, waardoor de overleving van bestaande neuronen en synapsen en de groei en productie van nieuw gegenereerde synapsen wordt verbeterd.
Volgens één hypothese kan een verhoogd BDNF de door stress veroorzaakte aantasting van het visuele geheugen en ruimtelijk leren helpen voorkomen.
Sommige onderzoekers geloven dat agomelatine de gedragsrespons op lange termijn op stress kan beïnvloeden om de symptomen van stemmingsstoornissen te verlichten en het vermogen van de hersenen om met stressvolle situaties om te gaan fysiologisch kan verbeteren. Hun hypotheses blijven onbewezen.
Andere onderzoeksgronden zijn op zoek om te bepalen of agomelatine CREB (cAMP response element-binding protein) verhoogt, waarvan wordt verondersteld dat het degeneratieve effect van omgevingsstressoren op de hippocampus voorkomt.
Effecten op de afgifte van neurotransmitters
Door het blokkeren van de serotonerge receptor 5-HT2C, verhoogt agomelatine waarschijnlijk de afgifte van noradrenaline en dopamine in de frontale cortex. Onderzoekers denken dat dit de motivatie overdag kan verbeteren en de fysieke en mentale effecten van stemmingsstoornissen kan helpen bestrijden, hoewel hun standpunt slecht is onderzocht.
Effecten op botten en spieren
Inflammatoire cytokinen worden geproduceerd door cellen om plaatselijke ontstekingen en immuunreacties te initiëren en de botbalans te handhaven.
Onbeheerste hoeveelheden inflammatoire cytokinen kunnen het evenwicht tussen de activiteit van osteoblasten en osteoclasten verstoren, die betrokken zijn bij het herstel en onderhoud van botten.
Hoge hoeveelheden IL-1β, IL-6, en TNF-α kunnen zelfs botten verzwakken; het verband tussen deze cytokinen en osteoporose, artritis, boterosie, kraakbeenafbraak, en zelfs tandvleesontsteking wordt onderzocht .
Daarnaast onderzoeken wetenschappers of agomelatine de niveaus van de ontstekingsbevorderende cytokinen TNF-α, IL-1β, en IL-6 verlaagt .
Door het onderdrukken van deze potentieel schadelijke cytokinen, zou agomelatine theoretisch de gezondheid van de botten beïnvloeden. De effecten van agomelatine op de botgezondheid bij mensen zijn echter onbekend.
Enkele onderzoekers veronderstellen dat agomelatine zowel de IGF-1 als de groeihormoonspiegels verhoogt door melatoninereceptoren te stimuleren, die de hormoonafgifte tijdens de slaap reguleren.
Een ander potentieel onderzoeksgebied van agomelatine is het effect op spierkracht. Knaagdieren die met agomelatine werden behandeld, vertoonden een toename in spierkracht en -dichtheid, maar klinische gegevens ontbreken volledig .
Inflammatie
Lipopolysacchariden (LPS) is een bacterieel toxine. Het kan in de bloedbaan lekken bij mensen met een verhoogde gastro-intestinale permeabiliteit of “leaky gut”. Het is in verband gebracht met ontsteking en metabole problemen zoals insulineresistentie, obesitas, diabetes en hartziekten, hoewel de meeste van deze verbanden niet overtuigend zijn.
In ratten vermindert agomelatine de ontstekingscytokines IL-1beta en IL-6 die door LPS worden geïnduceerd. In dezelfde studie deactiveerde agomelatine NF-kB, een eiwit dat de ontstekingsreacties in het immuunsysteem inschakelt.
Bijwerkingen en gevaren van agomelatine
Bijwerkingen
De mogelijke bijwerkingen van agomelatine zijn onder meer :
- angst
- rugpijn
- Constipatie
- Diarree
- Duizeligheid
- Drowiness
- overmatig zweten
- vermoeidheid
- nekkigheid
- migraine en hoofdpijn
- misselijkheid
Belangrijk is dat, kan agomelatine de leverenzymspiegels verhogen en de lever beschadigen.
Tijdens de behandeling moeten de transaminasen periodiek worden gecontroleerd en moet de behandeling worden gestaakt als de transaminasen driemaal de bovengrens van normaal overschrijden.
Risico’s
Leverbeschadiging
Dokters moeten bij alle patiënten leverfunctietests uitvoeren voordat de behandeling wordt gestart. De behandeling mag niet worden gestart als de transaminasen driemaal de bovengrens van normaal overschrijden.
Extra screening van enzymen moet na 3, 6, 12 en 24 weken worden uitgevoerd. Als de dosering wordt verhoogd, moet de screeningsperiode opnieuw beginnen. Een laatste screening na de behandeling wordt ook aanbevolen.
Het gebruik van agomelatine moet worden gestopt als de leverenzymscreening een verhoging van 3X van de bloedtransaminasen aangeeft. Pas op voor symptomen die kunnen wijzen op mogelijke leverschade, zoals donkere urine, lichtgekleurde ontlasting, vergelende huid of ogen, maagpijn, of nieuwe/verergerende vermoeidheid .
Overdosering
De gegevens over overdosering van agomelatine zijn beperkt, maar symptomen van een overdosering kunnen zijn :
- agitatie
- angst
- duizeligheid
- slaperigheid
- vermoeidheid
- malaise
- spanning
In een casusverslag nam een persoon een overdosis van 2.450 mg, maar hij kon herstellen .
Risico op suïcide
Zoals bij alle antidepressiva bestaat er een potentieel risico op suïcide. Mensen met een hoog risico op zelfmoord moeten nauwlettend in de gaten worden gehouden door hun arts .
Agomelatine Dosering
Het farmaceutisch middel agomelatine wordt voorgeschreven (als Valdoxan) in tabletten van 25 mg, die doorgaans eenmaal daags voor het slapen gaan worden ingenomen. De dosering kan worden aangepast tot 50 mg (2 x 25 mg tabletten), in te nemen bij het slapengaan, indien de behandeling met agomelatine na twee weken geen effect heeft .
Antidepressieve behandeling met agomelatine duurt gewoonlijk ten minste zes maanden .
Agomelatine dient niet te worden voorgeschreven aan ouderen (75+ jaar) .