Første karriere
Forud for UFC kæmpede Diaz primært for World Extreme Cagefighting (WEC). I 2006, ved WEC 24, kæmpede han om WEC-mesterskabet i letvægt mod den daværende mester Hermes Franca, men tabte ved submission i anden runde. Dette var den sidste begivenhed, der blev afholdt af WEC, inden det blev overtaget af Zuffa, LLC, det daværende moderselskab til UFC.
Ultimate Fighting Championship
The Ultimate Fighter 5
Diaz var deltager i The Ultimate Fighter 5, som udelukkende omfattede letvægtere, og kæmpede på Jens Pulvers hold. I den indledende runde besejrede Diaz Rob Emerson via submission; i kvartfinalen besejrede han sin holdkammerat fra Team Pulver, Corey Hill, via triangle choke submission i første runde. I semifinalen besejrede Diaz Team Penn-medlemmet Gray Maynard ved submission og gik videre til finalen, hvor han stod over for holdkammeraten Manvel Gamburyan. Diaz vandt ved submission, efter at Gamburyan blev tvunget til at trække sig ud i anden runde på grund af en dislokation af sin højre skulder som følge af et nedtagningsforsøg. Med sejren vandt Diaz The Ultimate Fighter 5.
2008
Efter at have besejret Alvin Robinson og Junior Assunção via submission, krævede Diaz hårdere modstandere. Han fik en kamp mod Kurt Pellegrino ved UFC Fight Night 13. Diaz besejrede Pellegrino via triangle-choke submission i anden runde. Da han låste choke-grebet, havde Diaz tid til at flexe for publikum og kaste op med dobbelte midterfingre, inden Pellegrino gav op. Diaz besejrede veteranen Josh Neer ved delt afgørelse i hovedbegivenheden af UFC Fight Night 15.
2009
Diaz kæmpede derefter mod den tidligere Strikeforce-letvægtsmester Clay Guida ved UFC 94: St. Pierre vs. Penn 2, hvor han tabte via delt afgørelse. Guida brugte sin wrestling til at tage Diaz ned flere gange. Guida vandt via delt afgørelse, hvilket markerede Diaz’ første nederlag i UFC, i hvad der også var hans pay per view-debut.
Diaz mødte en anden Ultimate Fighter-vinder og tidligere King of the Cage-weltervægtsmester Joe Stevenson ved The Ultimate Fighter 9-finalen. Stevenson tog Diaz ned efter behag i løbet af de tre runder, og Diaz tabte ved enstemmig afgørelse.
Efter to på hinanden følgende nederlag ved afgørelse blev Diaz sat til at stå i spidsen for UFC Fight Night 19 over for Melvin Guillard. Diaz vandt ved submission i en guillotine choke efter 2:30 i 2. runde.
2010
Diaz stod den 11. januar 2010 over for Gray Maynard i hovedbegivenheden ved UFC Fight Night 20. Det var en revanche fra da de to mødtes i semifinalen i TUF 5 letvægtsturneringen TUF 5, som Diaz vandt. Diaz tabte en kontroversiel delt afgørelse til Maynard, da den tidligere TUF-vinder fik overtaget i FightMetric-rapporterne, da han vandt anden og tredje runde.
Efter tre nederlag i fire kampe overvejede Nate at foretage et permanent oprykning i vægt til 170 lb. vægtklasse, idet han udtalte: “Jeg tjener ikke nok penge til at skulle gå så meget ned i vægt, så jeg vil gerne kæmpe ved 170 og kun gå til 155 en gang imellem.”
Diaz debuterede i weltervægt den 27. marts 2010 ved UFC 111 mod Miletich Fighting Systems produkt og strikingspecialist Rory Markham. Ved vejningen vejede Markham ind på 177, mens Diaz vejede ind på Welterweight-grænsen på 171; kampen blev ændret til en catchweight-kamp. Diaz vandt kampen ved TKO i første runde.
Efter sejren over Markham erklærede Diaz, at han ville konkurrere i begge vægtklasser. Hans næste kamp var igen i weltervægt mod den tidligere professionelle bokser Marcus Davis den 28. august 2010 ved UFC 118. Diaz afsluttede Davis efter at have kvalt ham bevidstløs med en guillotine choke submission i den sidste runde; kampen indbragte Fight of the Night hæder.
2011
Diaz stod næste gang over for den sydkoreanske bokser Dong Hyun Kim, den 1. januar 2011, ved UFC 125. Diaz tabte kampen via enstemmig afgørelse.
Diaz kæmpede mod Rory MacDonald den 30. april 2011 ved UFC 129. Diaz var ude af stand til at sætte meget væsentlig offensiv ind og tabte via enstemmig afgørelse. Efter tabet udtalte Diaz, at han ville gå tilbage til letvægtsdivisionen.
Diaz besejrede den tidligere PRIDE-letvægtsmester Takanori Gomi den 24. september 2011 ved UFC 135 via armbar submission i første runde. Han fik Submission of the Night hæder for sin præstation.
Diaz besejrede Donald Cerrone ved UFC 141 via enstemmig afgørelse (30-27, 30-27 og 29-28) i en præstation, der gav begge deltagere Fight of the Night hæder. På trods af at Diaz blev slået ud af sine fødder flere gange af fejende benspark fra Cerrone, havde Diaz en af de bedste præstationer i sin karriere. Diaz satte en CompuStrike-rekord, idet han landede 82 % af de strikes, han kastede på vejen til sin sejr over Cerrone.
2012
Diaz fik efter flere års træning endelig sit sorte bælte i brasiliansk jiu-jitsu af Cesar Gracie. Han fik sit sorte bælte en måned før sin kamp mod sin kollega Jim Miller, der også har det sorte bælte i brasiliansk jiu-jitsu.
Diaz stod næste gang over for Jim Miller den 5. maj 2012 ved UFC on Fox 3. Diaz outboxede Miller i størstedelen af de to første runder, og han tabte endda Miller med en lige venstre i slutningen af første runde. Mod slutningen af anden runde skød Miller ind for en nedtagning, som Diaz stoppede og imødegik med en rullende guillotine choke, hvilket tvang ham til at trække sig tilbage ved 4:09 af anden runde. Submission vandt Diaz sin femte Submission of the Night-bonuspris. Det var også første gang Miller var blevet stoppet i sin MMA-karriere.
Diaz mødte Benson Henderson den 8. december 2012 ved UFC on Fox 5 i hovedkampen om UFC-letvægtsmesterskabet. Diaz tabte den ensidige kamp via en enstemmig afgørelse. Tre uger før mesterskabskampen underskrev Diaz en kontrakt på otte kampe med UFC.
2013
Diaz stod over for den tidligere Strikeforce-letvægtsmester Josh Thomson den 20. april 2013 ved UFC on Fox 7. Han tabte kampen via TKO på grund af et hovedspark og slag, hvorunder Nates bror, Nick Diaz, fysisk kastede et håndklæde ind i oktagon, i et forsøg på at signalere til dommeren at stoppe kampen. Den 16. maj 2013 blev Diaz suspenderet af UFC for at have overtrådt UFC’s adfærdskodeks ved at bruge et homofobisk skældsord på sin Twitter-side. UFC udtrykte deres skuffelse og suspenderede ham; han blev i sidste ende suspenderet i 90 dage og fik en bøde på 20.000 dollars.
En gummikamp mod Gray Maynard fandt sted den 30. november 2013 i hovedbegivenheden ved The Ultimate Fighter 18 Finale. Diaz vandt via TKO i første runde. Stoppet indbragte ham sin første Knockout of the Night-bonus.
2014
Den 5. maj 2014 blev både Nate Diaz og UFC-kollegaen TJ Grant fjernet fra UFC’s letvægtsrangliste efter at være blevet betragtet som inaktive af UFC.
Efter over et års pause fra sporten vendte Diaz tilbage fra sin selvvalgte pause og stod over for Rafael Dos Anjos den 13. december 2014 ved UFC on Fox 13. Diaz missede vægten og kom ind på 160,6 pund. Han fik ekstra tid til at nå letvægtsgrænsen og skar ned til 155,2. Han blev dog stadig idømt en bøde på 20 procent af sin pengepung, som gik til Rafael dos Anjos. Diaz, der virkede umotiveret og irriteret i det meste af kampen, tabte den ensidige kamp via enstemmig afgørelse (30-26, 30-26 og 30-27).
2015
Diaz blev kortvarigt sat i forbindelse med en weltervægtkamp mod Matt Brown den 11. juli 2015 ved UFC 189. I midten af april meddelte Brown dog, at parringen var blevet skrottet.
Efter at have siddet ude igen i over et år vendte Diaz tilbage for at møde Michael Johnson den 19. december 2015 ved UFC on Fox 17. Han vandt kampen ved enstemmig afgørelse efter at have leveret en absolut bokseklinik over Johnson og fortsatte med at give et af de mest berygtede interviews efter kampen i UFC’s historie, hvor han kaldte Conor McGregor ud ved at sige “du tager alt, hvad jeg arbejder for, motherfucker, og jeg vil slås med din fucking røv” på direkte tv-transmission. Begge deltagere blev tildelt Fight of the Night-hæder.
2016
Diaz var sat som afløser til at møde Conor McGregor den 5. marts 2016 ved UFC 196, hvor han vikarierede for en skadet Rafael dos Anjos. Da Diaz kun havde elleve dages varsel, blev kampen afviklet i weltervægt (170 lbs) på grund af manglende tid til at skære vægt. Diaz vandt kampen via submission i anden runde. Dette gav Diaz sin niende submission-sejr i UFC, hvilket er den næstmest opnåede nogensinde efter kun Royce Gracie. Begge kæmpere blev tildelt Fight of the Night hæder, og Diaz blev også belønnet med Performance of the Night-bonus.
En returkamp mod McGregor blev planlagt til den 9. juli 2016 ved UFC 200. Den 19. april meddelte UFC imidlertid, at McGregor var blevet trukket tilbage fra begivenheden efter at have undladt at opfylde medieforpligtelser i Las Vegas i forbindelse med kampen. Til gengæld blev kampen mod McGregor flyttet og fandt sted den følgende måned, der igen blev udkæmpet i weltervægt, ved UFC 202. Diaz tabte returkampen via flertalsafgørelse. Kampen blev endnu en gang tildelt Fight of the Night-hæder.
På pressemødet efter kampen i UFC 202 overtrådte Diaz USADA-reglen ved at ryge CBD, Cannabidiol, vape pen inden for fire timer efter en kamp. Han blev ikke sanktioneret, da CBD ikke betragtes som en PED. USADA ændrede deres regler og fjernede CBD fra forbudslisten ikke længe efter.
2018
Efter en to år lang pause blev det den 3. august 2018 annonceret, at Diaz forventedes at vende tilbage den 3. november mod Dustin Poirier i en letvægtskamp. Denne kamp blev forventet at fungere som co-headliner i UFC 230. Den 9. oktober 2018 blev det dog annonceret, at Poirier trak sig på grund af en skade, og som følge heraf blev kampen aflyst.
2019
Nate Diaz vendte tilbage til konkurrencen den 17. august ved UFC 241. Han stod over for Anthony Pettis i en weltervægtskamp, der fungerede som co-main event. Med en dominerende præstation vandt han kampen ved en enstemmig afgørelse.
Diaz stod over for Jorge Masvidal den 2. november 2019 i hovedbegivenheden af UFC 244. I en unik situation bekræftede UFC-præsident Dana White, at hovedkampen var for et fejret “baddest motherfucker”-bælte (“BMF”). Masvidal vandt kampen via teknisk knockout via lægestop mellem tredje og fjerde omgang, da lægen i buret vurderede, at et snit over Diaz’ højre øje gjorde ham ude af stand til at fortsætte.