Az extracelluláris mátrix olyan molekulák hálózata, amelyek elsősorban a sejtek és szövetek támogatására szolgálnak a szervezetben. A kötőszövet nagy összetevője, és interstitialis mátrixra és bazálmembránra oszlik. Az interstitialis mátrix különböző ECM-molekulákból és lazán egymásba kapcsolódó sejtekből áll, míg az alapmembrán ECM-molekulák lapjaiból áll. Az ECM-molekulák többnyire különböző fehérjékből, proteoglikánokból és hialuronsavból állnak. A kötőszövetben jelen lévő sejtek ECM-molekulákat választanak ki, és receptorokat fejeznek ki a hozzájuk való kapcsolódáshoz, hogy segítsék a növekedést és a szaporodást, illetve lehetővé tegyék azt. Az ECM-molekulák különösen fontosak a fejlődésben, a sejtvándorlásban, a szöveti homeosztázisban, sőt a tumorinvázióban is.
Az extracelluláris mátrix fehérjék a fejlődésben és a betegségekben
Az extracelluláris mátrix (ECM) bizonyítottan létfontosságú az embrionális fejlődésben és a szövetek fenntartásában. Valójában bizonyos ECM-fehérjék megzavarása károsan hat a szövetek fejlődésére, és akár halálhoz is vezethet. Például a fibronektin mutációi egerekben letálisak az idegcső, a szív, az érhálózat és az extraembrionális szövetek hibás fejlődése miatt. Az oszteonektin-null egereknél az oszteoklaszt és oszteoblaszt sejtek alacsony száma miatt csökkent a csontok átalakulása, ami csontritkuláshoz vezet. A Periostin-null egerek MF20/myosin nehézlánc pozitív myociták és α-simaizomaktin pozitív sejtek szubpopulációját mutatják a szívbillentyű-párna mesenchimáján belül; ez a sejtpopuláció nem látható a párna normális fejlődésében. Tisztított periosztin in vitro hozzáadása pedig a szívizom markerek csökkent expresszióját, valamint a fibroblaszt markerek növekedését eredményezte, ami arra utal, hogy a periosztin szerepet játszhat a szívizom fibroblasztok differenciálódásának ösztönzésében, miközben megakadályozza a billentyű progenitor sejtek differenciálódását kardiomiocitákká és simaizomsejtekké.
Klinikai szempontból bizonyos betegségek vagy rendellenességek az extracelluláris mátrix változásához kapcsolódnak vagy azt okozzák. Az Ehlers-Danlos-szindrómák például a kötőszövetekkel kapcsolatos örökletes rendellenességek egy csoportját írják le. Konkrétan a kollagénfehérjék és a hozzájuk kapcsolódó remodelling enzimek zavara, ami a bőr, a szalagok, az erek és a belső szervek törékenységét eredményezi. Bár az általános ok ismert, a mutációk heterogenitása megnehezíti a pontos molekuláris ok megismerését és így a kezelést is. Az osteogenesis imperfecta, más néven törékeny csont betegség, szintén a kötőszövetet érinti, általában a kollagén I termelésének és szerveződésének hibái miatt. A Marfan-szindrómát a fibrillin-1 mutációi jellemzik, amelyek rendellenes elasztinrost-összeszerelődést és ennek következtében az aorta és a szívbillentyűk hibáit okozzák. Ezenkívül a mátrix metalloproteázok (MMP-k), az extracelluláris mátrix fehérjéket lebontó és ezáltal a szövetek átalakulását elősegítő enzimek családjának expressziójában és aktivitásában bekövetkező változásokat összefüggésbe hozták a krónikus szívelégtelenséggel (CHF). Különösen az MMP-2, MMP-9, MMP-3 és MMP-13 növekedését figyelték meg a CHF-ben szenvedő betegeknél. Bár nem a szövetek extracelluláris mátrixfehérjéinek közvetlen változása, az MMP-k diktálják az ECM mikrokörnyezet összetételét, ami hatással lehet a szívben lévő sejtek mechanikai tulajdonságaira, sejt-sejt kapcsolatára és intracelluláris jelátvitelére.
Az extracelluláris mátrixfehérjék és az agy
Az integrinek a sejtek felszínén lévő receptorok, amelyek az ECM felismeréséért és az azt követő sejtválaszért felelősek. Ezek heterodimer receptorok, amelyek két funkcionális alegységre, α-ra és β-ra oszlanak. Mivel az ECM molekulák különböző kémiai összetételűek és egymással kölcsönhatásba lépve specifikus szerkezeti mintázatokat alkotnak, az integrinek a két alegység kombinációjaként reagálnak a megkötött ECM-ekre mind kémiai, mind fizikai jelzések alapján.
Az integrinek a sejtfelszínen lévő receptorok, amelyek az ECM felismeréséért és az azt követő sejtválaszért felelősek. Ezek heterodimer receptorok, amelyek két funkcionális alegységre, α-ra és β-ra oszlanak. Mivel az ECM molekulák különböző kémiai összetételűek és egymással kölcsönhatásba lépve specifikus szerkezeti mintázatokat alkotnak, az integrinek a két alegység kombinációjaként reagálnak a megkötött ECM-ekre kémiai és fizikai jelzések alapján. A fejlődés során az idegsejtek nagyszámú integrinreceptort fejeznek ki, hogy segítsék a sikeres neurális hálózatok koordinálását, de számuk a felnőtt agyban csökken. A fejlődő neuronok tehát a jelenlévő jellegzetes integrinreceptorok alapján több különböző ECM-fehérjén képesek növekedni. A sejt kinövése során a neuron vezető végét növekedési kúpnak nevezzük. Ez egy amőboid struktúra filopódia kinövésekkel, amelyek az extracelluláris jelzésekre reagálva próbálnak elérni egy célsejtet, hogy szinapszist hozzanak létre. A neuronok növekedési kúpjai nagyszámú integrinnel rendelkeznek, amelyek a környezeti tényezőkre adott válasz alapján axonnövekedést vagy gátlást okozhatnak. Amikor egy növekedési kúp a környezetében lévő kémiai jelzések gradiensének van kitéve, a filopódiumok az aktin polimerizációjára adott válaszként kiállnak, és a helytől függően különböző koncentrációjú kémiai jelzéseknek vannak kitéve. A magasabb koncentrációjú kémiai jelzőanyagnak kitett filopódiumokban több integrin kötődik, mint a kevésbé koncentrált jelzőanyagoknak kitett filopódiumokban. A másodlagos hírvivők alapján a növekedési kúp ezután a kémiai jelzésekre reagálva polarizálódik, ami a sejt összehúzódásához és a sejt elmaradó végén depolimerizációhoz vezet. Ezért, ha egy neuronokat vonzó ECM-fehérje kerül a neuronális növekedési kúp elé, az integrinek kötődni fognak a fehérjéhez, és az axont a fehérje magasabb koncentrációja felé növekedésre késztetik…
A fejlődés során a neuronok nagyszámú integrinreceptort fejeznek ki, amelyek segítik a sikeres neurális hálózatok koordinálását, de számuk a felnőtt agyban csökken. A fejlődő neuronok tehát a jelenlévő jellegzetes integrinreceptorok alapján több különböző ECM-fehérjén képesek növekedni. A sejt kinövése során a neuron vezető végét növekedési kúpnak nevezzük. Ez egy amőboid struktúra filopódia kinövésekkel, amelyek az extracelluláris jelzésekre reagálva próbálnak elérni egy célsejtet, hogy szinapszist hozzanak létre. A neuronok növekedési kúpjai nagyszámú integrinnel rendelkeznek, amelyek a környezeti tényezőkre adott válasz alapján axonnövekedést vagy gátlást okozhatnak. Amikor egy növekedési kúp a környezetében lévő kémiai jelzések gradiensének van kitéve, a filopódiumok az aktin polimerizációjára adott válaszként kiállnak, és a helytől függően különböző koncentrációjú kémiai jelzéseknek vannak kitéve. A magasabb koncentrációjú kémiai jelzőanyagnak kitett filopódiumokban több integrin kötődik, mint a kevésbé koncentrált jelzőanyagoknak kitett filopódiumokban. A másodlagos hírvivők alapján a növekedési kúp ezután a kémiai jelzésekre reagálva polarizálódik, ami a sejt összehúzódásához és a sejt elmaradó végén depolimerizációhoz vezet. Ezért, ha egy neuronokat vonzó ECM-fehérje kerül a neuronális növekedési kúp elé, az integrinek kötődni fognak a fehérjéhez, és az axont a fehérje magasabb koncentrációja felé történő növekedésre késztetik. Az agyban található ECM-fehérjék többnyire kollagénből, lamininből, fibronektinből, vitronektinből és tenaszcinból állnak.
1. ábra Az agyban található ECM-fehérjék az integrinreceptorokkal, az érintett neuron típusokkal és az indukált funkciókkal.