Eredet
A CARRA-t 2002-ben alapították azzal a küldetéssel, hogy a magas színvonalú klinikai és transzlációs kutatások előmozdításával és lefolytatásával javítsa a reumás betegségben szenvedő gyermekek ellátását. Megalapítása óta a CARRA 460 tagot számlál az Egyesült Államokban és Kanadában, köztük 257 gyermekreumatológust, akik elegendő ösztöndíjas képzéssel rendelkeznek ahhoz, hogy az American Board of Pediatrics, illetve a Royal College of Physicians and Surgeons of Canada által kiadott minősítésre jogosultak legyenek. 2014-ben a CARRA “CARRA Inc.” néven jogilag elismert nonprofit tudományos szervezet lett az Egyesült Államokban .
A kezdeti CARRA-nyilvántartást (jelenleg “CARRA Legacy Registry”) 2009-ben hozták létre a National Institutes of Health finanszírozásával . Ez a finanszírozás létrehozta a szervezeti, klinikai kutatási és informatikai keretet egy 60 helyszínes, nemzeti regiszterhez, és lehetővé tette egy többközpontú, prospektív megfigyelési vizsgálat kifejlesztését a meghatározott reumatikus állapotok széles skáláján szenvedő gyermekek körében. A CARRA Legacy Registry 2010 és 2014 közötti működése során sikeresen felvette az eddigi legnagyobb számú prospektíven megfigyelt gyermekreumatológiai beteget: 9587 résztvevőt, köztük 6 607 JIA-s, 1217 cSLE-s és 688 JDM-es beteget. A Legacy Registry adatait elemezték és bemutatták számos lektorált publikációban .
A kutatási adatok biztonságos adatgyűjtését és megosztását szolgáló skálázható nyilvántartási infrastruktúra létrehozása érdekében a Legacy Registry a webalapú elektronikus adatgyűjtés bevált mechanizmusait kombinálta az adatmegosztás új, innovatív megközelítéseivel . A Legacy Registry egy erőteljes képzési kezdeményezést is támogatott a helyszíni vizsgálók és a kutatási koordinátorok számára, segítve a kutatási infrastruktúra létrehozását a Registry helyszínein, és elősegítve a kutatásban való általános részvétel általános kultúráját.
A CARRA Legacy Registry nyilvánvaló sikere ellenére voltak az adatgyűjtési eljárásokból adódó korlátok. A Legacy Registry résztvevői kényelmi mintát képviseltek, és az adatok általánosíthatóságát nehéz volt értékelni. Az új infrastruktúra megvalósíthatóságának bemutatása érdekében az adatelemek szűkszavú készletét gyűjtötték össze, és a részletes gyógyszerelési információkat nem vették fel. A korlátozott finanszírozás miatt a 6 hónapos nyomon követési látogatások adatainak gyűjtése nem volt szisztematikus. Ezért a gyógyszeres kezelés biztonságosságának és hatékonyságának elfogulatlan, részletes elemzése nem volt lehetséges.
A Legacy Registry mindazonáltal sikeresen demonstrálta a CARRA-hálózat képességeit és infrastruktúráját a gyermekreumatikus reumás betegségben szenvedő nagyszámú résztvevő bevonására és longitudinális adatgyűjtésére. Ez megteremtette az alapját egy megfelelő platformnak az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) által jóváhagyott, forgalomba hozatal utáni farmakológiai felügyelet, valamint szigorú összehasonlító hatékonysági kutatások elvégzéséhez. Az új küldetések teljesítése és az új finanszírozási források befogadása érdekében a Legacy Registry 2014 októberében lezárta a regisztrációt és a nyomon követést. Ezt követően 2015 júliusában felvették az első JIA-s alanyokat az új CARRA-regiszterbe.
Célkitűzések
A CARRA-regiszter elsődleges célja a gyermekkori reumás betegségekben szenvedő gyermekek, serdülők és fiatal felnőttek terápiás szerek biztonságosságának értékeléséhez elengedhetetlen adatok prospektív gyűjtése. A betegségalapú (és nem gyógyszeralapú) gyógyszervizsgálati regiszter koncepciója 2009 májusában nyert fontos kezdeti vonzerőt, amikor az FDA nyilvános workshopot tartott egy konszolidált gyermekreumatológiai megfigyelési regiszter kialakításáról . Az ezt követő években az összes érdekelt fél egyre inkább felismerte, hogy az egyes új terápiás szerekre vonatkozó gyógyszeralapú egyedi prospektív nyilvántartások történelmi modellje számos kihívás miatt fenntarthatatlan és nem megfelelő . Először is, az egyes gyógyszeralapú regiszterek közötti verseny a vizsgálati alanyok felvételéért nehézséget okozott a megfelelő számú összehasonlító beteg felvételében. Másodszor, a dinamikus és összetett gyógyszerelési kórtörténet miatt a betegek egyetlen nyilvántartásba való beosztása valószínűtlenné vált. Ezenkívül a meglévő gyógyszeralapú regiszterekben a mintanagyság és a longitudinális követés időtartama általában túl kicsi volt ahhoz, hogy a nem gyakori, de fontos eseményeket kimutassák.
A CARRA regiszter több másodlagos célt tűzött ki, beleértve a betegek klinikai lefolyásának és gyógyszeres kezelési szokásainak dokumentálását az idők folyamán, a terápiás szerek alkalmazásához kapcsolódó klinikai eredmények (beleértve a betegek által bejelentett eredményeket) értékelését, valamint a gyógyszeres kezelésen kívüli olyan tényezők értékelését, amelyek kapcsolatban állnak bizonyos betegség kimenetelével. A nyilvántartás adatgyűjtésének célzott biopéldány-gyűjtéssel való kiegészítése lehetővé teszi a betegség patogenezisének és a terápiára adott válasznak a transzlációs tanulmányozását.
Klinikai helyszínek
A CARRA Registry helyszínei olyan gyermekreumatológiai rendelőkből állnak, amelyekben legalább egy aktív gyermekreumatológus tagja a CARRA-nak, és amelyek az Egyesült Államokban és Kanadában találhatók.
Felvételi eljárások
A potenciális résztvevőket az aktivált CARRA Registry klinikai helyszínekről toborozzák. A CARRA Registry általános felvételi kritériumai egyszerűek: a reumás betegség kezdete 19 éves kor előtt (JIA esetén 16 éves kor előtt), és a jelenlegi életkor kevesebb mint 21 év. A forráshiány azonban kezdetben a JIA-val diagnosztizált gyermekek felvételét korlátozta. Ezen túlmenően, a regiszter adatbázisán belüli kohorszvizsgálatok megkönnyítése érdekében előnyben részesítették az olyan gyermekek felvételét (a helyszíneknek fizetett betegenkénti kifizetések révén), akiknél az előző 6 hónapban újonnan diagnosztizálták a betegséget, vagy akiknél újonnan kezdték meg a metotrexáttal vagy biológiai szerrel történő kezelést. Újabban a szisztémás JIA-ban szenvedő vagy 5 vagy több kumulatív ízületben előfordult ízületi gyulladással rendelkező gyermekeket is előnyben részesítették. Az SLE-ben szenvedő gyermekek felvétele 2017 márciusában kezdődött, a JDM-ben és a lokalizált szklerodermában és szisztémás szklerózisban szenvedő gyermekek felvétele pedig 2017 folyamán várható.
A nyilvántartást a Duke University Institutional Review Board (IRB) hagyta jóvá, és minden résztvevő helyszín megkapta a helyi IRB jóváhagyását. Tizennégy helyszín függő IRB-modellt alkalmaz, amelyben a helyi IRB átengedte a felülvizsgálatot a Duke IRB-nek. A részvételre jogosult betegeket a helyszíni vizsgálók és a kutatási koordinátorok a szokásos módon járulnak hozzá a részvételhez. Az interaktív táblagépet használó elektronikus beleegyezés lehetősége 2017-ben kezdődik. A regiszter résztvevői beleegyeznek abba, hogy a betegek/szülők által jelentett eredményeket minden egyes regiszterlátogatás alkalmával megadják, és hogy telefonon felveszik velük a kapcsolatot, ha a CARRA regiszter egyik helyszínén abbahagyják a rendszeres orvosi ellátást (pl. átkerülnek egy felnőtt reumatológiai ellátóhoz). A korábbi regiszter-résztvevők korábban gyűjtött adatai összekapcsolhatók az új CARRA-regiszter adataival a helyszín által megadott CARRA Legacy Registry azonosító szám segítségével. A résztvevők beleegyeznek abba is, hogy adataikat külső adatforrásokkal (pl. rákregiszterekkel) összekapcsolják, személyazonosságuk védelme mellett. A CARRA-nyilvántartás két adatbázist tart fenn e célból: egy korlátozott kutatási adatkészletet, amely az arra jogosult kutatók számára hozzáférhető, valamint egy második, különálló adatbázist, amely személyes azonosítókat és elérhetőségi adatokat tartalmaz, és amelyet csak a beleegyező résztvevő telephelye és a központi adatkoordinációs telefonközpont “becsületes bróker” munkatársai tekinthetnek meg. Ez az elrendezés biztosítja az IRB által jóváhagyott puffert a kutatási adatok és a résztvevőkkel való kapcsolattartás adatai között. A résztvevőknek lehetőségük van arra is, hogy hozzájáruljanak a biológiai minták jövőbeli gyűjtéséhez.
Adatgyűjtés
Az adatok gyűjtése a rutinszerű klinikai ellátás keretében történik, de jelenleg nem tölthetők fel közvetlenül az elektronikus egészségügyi nyilvántartásból. A CARRA a telephelyeknek minden egyes, teljes adatbevitelt tartalmazó látogatásért fizet, és a legtöbb telephely kutatási koordinátort alkalmaz. Az 1. táblázat felsorolja a felvételkor gyűjtött alapadatokat. Ugyanezeket az adatelemeket a rutinszerű klinikai gyakorlat részeként körülbelül 6 havonta sorra kerülő utóvizsgálatok során gyűjtik be vagy frissítik. A követési adatokat a metotrexáttal vagy biológiai szerrel történő kezelés megkezdésekor is összegyűjtik, függetlenül attól, hogy ez egy 6 hónapos rutinellenőrzés alkalmával történik-e. A jelenlegi nyilvántartás adatelemei és a Legacy Registry adatelemei között jelentős átfedés van; a jelenlegi nyilvántartás azonban ezen felül laboratóriumi eredményeket, részletes információkat gyűjt a gyógyszerhasználatról, további klinikai értékeléseket és több, a beteg által bejelentett kimenetelt. Az adatelemekre vonatkozó pontos részleteket a CARRA kérésre a potenciális együttműködők rendelkezésére bocsátja. Amint az 1. táblázatban látható, több származtatott mérőszám, köztük az American College of Rheumatology (ACR) Pediatric Response and Disease Flare , a Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS) , és az inaktív betegség ideiglenes ACR-definíciója , mind meghatározható az egyes nyilvántartási látogatások alkalmával gyűjtött adatokból.
A CARRA Regiszter a standard klinikai méréseken és az egyes nyomon követések alkalmával gyűjtött kórtörténeten kívül rendszeresen gyűjt adatokat a biztonsági eseményekről, különösen a súlyos nemkívánatos eseményekről (SAE) és a különleges érdeklődésre számot tartó eseményekről (ESI). A SAE-ket az FDA és mások által használt standard kritériumok alapján határozzák meg. Az ESI-k a protokoll által meghatározott, előre meghatározott események, amelyek az újabb terápiás szerekkel való lehetséges kapcsolat miatt különösen aggályosak és érdekesek, de amelyek nem feltétlenül felelnek meg az SAE meghatározásának. Az ESI-k közé tartozik például a látóideggyulladás és a tuberkulózis. A biztonsági eseményekről szóló adatokat a CARRA-regiszter helyszínének vizsgálói azonnal jelentik, amint azokat felfedezik, függetlenül attól, hogy mennyi idő telt el az utolsó adatbevitel óta. Az adatok bevitele egy szabványos formanyomtatványon történik, amely részletes információkat tartalmaz az esemény kezdetéről, a diagnosztikai vizsgálatokról, az esemény kezeléséről és kimeneteléről, valamint a legutóbbi gyógyszerekről. A MedDRA-kódokat minden SAE-hez és ESI-hez központilag, az adatkoordinációs központban rendelik hozzá a klinikai kódolási szakemberek. A biztonsági események további dokumentációját, például kórházi elbocsátási összefoglalókat vagy patológiai jelentéseket kérnek be, hogy növeljék az azonosított ritka biztonsági események specifikusságát és pontosságát.
A betegek által jelentett eredmények
A betegek által jelentett eredmények (PRO) mint értékes vizsgálati végpontok fontosságát egyre inkább elismerik. Amint az 1. táblázatban látható, a CARRA-regiszter összegyűjti a betegek és/vagy a szülők által adott betegségértékeléseket, valamint a vonatkozó PROMIS®-méréseket, például a Pediatric Global Health (PGH-7) mérést. A PRO-k elektronikus gyűjtése 2017-ben kezdődött meg a regiszter helyszínein, táblagépek használatával, azzal a lehetőséggel, hogy a kutatásban résztvevők a PRO-kat a klinikai találkozások között elektronikusan is benyújthatják saját otthoni mobileszközükkel.
A PCORI által finanszírozott “Patients, Advocates and Rheumatology Teams Network for Research and Service” (PARTNERS) Consortium Patient-Powered Research Network tagszervezeteként a CARRA Registry támogatja a regiszter résztvevőinek újrakapcsolását az új és/vagy nyomon követő PRO-k gyűjtése céljából. A PARTNERS a regiszter informatikai infrastruktúráját használja a többi PARTNERS-szervezettől származó PRO és kapcsolódó fenotípusos adatok tárolására is, így ezek az adatok az összes hozzájáruló adatforrás egyidejű, összevont lekérdezéséhez állnak rendelkezésre.
Adatbevitel és validálás
A regiszter adatkoordinációs központja a Duke Klinikai Kutatóintézet (DCRI). A DCRI munkatársai minden klinikai helyszínt kiképeztek az adatgyűjtés megfelelő gyakorlatára a szabványos működési eljárások szerint. Az adatok bevitele webalapú interfészen keresztül történik, programozott érvényességi és konzisztencia-ellenőrzésekkel. Ha a későbbiekben hiányos vagy pontatlan adatokat azonosítanak, az adatok pontosítására vonatkozó kéréseket küldenek a helyszíneknek, amíg a problémák megoldódnak, és az összes szükséges adat hiánytalan. A klinikai vizsgálatok elektronikus nyilvántartásainak elfogadható használatára vonatkozó FDA-előírásoknak (azaz a 21 CFR 11. részének való megfelelésnek) való teljes megfelelés biztosítása érdekében részletes ellenőrzési nyomvonalakat vezetnek minden releváns bejegyzésről vagy az adatok későbbi felülvizsgálatáról.
Hosszú távú nyomon követés
A CARRA-regiszter legalább 10 évig kíván adatokat gyűjteni minden egyes bevont betegről. A résztvevők mindaddig folytatják az adatszolgáltatást egy CARRA Registry helyszínen, amíg ott ellátásban részesülnek. Ha a nyilvántartásba vett betegek megszűnnek valamelyik nyilvántartóhelyen (pl. földrajzi áthelyezés vagy a gyermekgyógyászati ellátásból való kilépés miatt), a későbbi nyomon követésüket a DCRI központosított nyilvántartási hívóközpontjába irányítják át, hogy maximalizálják a hosszú távú kapcsolattartás és a longitudinális adatgyűjtés lehetőségét minden egyes résztvevő esetében. A telefonos hívásközpont minden egyes résztvevővel egyénileg felveszi a kapcsolatot, és továbbra is gyűjti a betegek által bejelentett adatokat a gyógyszerhasználatról, a betegség aktivitásáról, a PRO-ról és a biztonsági eseményekről. Ez a megközelítés sikeresnek bizonyult a DCRI által végzett más nagy, hosszú távú megfigyelési vizsgálatokban.
Farmakológiai megfigyelési vizsgálatok
A CARRA Inc. a CARRA Registry szponzoraként megállapodásokat kötött a gyógyszeripari vállalatokkal a farmakológiai megfigyelési biztonsági jelzések kimutatására alkalmas klinikai adatkészletek összeállítására, miközben a forgalomba hozatal utáni kötelezettségeket és követelményeket is teljesíti a szabályozó hatóságok, például az FDA felé. Jelenleg a CARRA-nak aktív megállapodásai vannak a canakinumab (Novartis Pharma AG, Bázel, Svájc) biztonságosságának vizsgálatára szisztémás JIA-ban szenvedő gyermekeknél és a tocilizumab (Roche Pharmaceuticals, Bázel, Svájc) biztonságosságának vizsgálatára poliartikuláris lefolyású JIA-ban szenvedő gyermekeknél. A CARRA fenntartja a regiszter összes adatának tulajdonjogát, valamint teljes tudományos függetlenségét és a publikálás jogát.
Alvizsgálatok
A CARRA regiszter egyik szervezőelve az volt, hogy a meglévő regiszter infrastruktúrára rétegezve könnyen lehessen új, moduláris alvizsgálatokat hozzáadni. A NIAMS/NIH finanszírozásával több betegségspecifikus konszenzusos kezelési tervet (CTP) dolgoztak ki, szabványosítottak és tettek közzé a CARRA Legacy Registry létrehozásával egyidejűleg. Az Arthritis Foundation által finanszírozott, a szisztémás JIA CTP-kre vonatkozó kísérleti vizsgálat sikerét követően a Genentech finanszírozást nyert a “First-line Options for Systemic JIA Treatment (FROST)” elnevezésű teljes körű vizsgálat elvégzésére, és a beiratkozás 2016-ban kezdődött. A poliartikuláris JIA CTP-k hasonlóan megtervezett, “Start Time Optimization in Polyarticular JIA (STOP-JIA)” című, a PCORI által finanszírozott tanulmánya jelenleg a résztvevők felvételénél tart. A transzlációs vizsgálatokhoz szükséges kísérő biopéldányok gyűjtését mindkét vizsgálathoz függetlenül finanszírozták: A STOP-JIA-t az Arthritis Foundation és a CARRA; a FROST-ot pedig a Systemic JIA Foundation. A CTP-alapú tanulmányoktól függetlenül befejeződött egy moduláris tanulmány a kutatási eredmények betegeknek történő kísérleti visszaküldésére (NIH/NLM) , és folyamatban van egy új tanulmány a PRO-k validálására JIA-ban és gyermekkori SLE-ben szenvedő gyermekek körében (NIH/NIAMS). Ezek a tanulmányok jelentik az elsőt a CARRA-nyilvántartás számos ilyen moduláris megfigyelési alvizsgálata közül, amelyeket a CARRA-nyilvántartás keretében várnak.
Beavatkozó tanulmányok
A CARRA-nyilvántartás infrastruktúráját kihasználó és a CARRA-nyilvántartást adatgyűjtésre használó beavatkozó tanulmányok kidolgozása folyamatban van. Mind a magyarázó/hatékonysági tanulmányok (pl. placebo-kontrollált, randomizált klinikai vizsgálat), mind a pragmatikus/hatékonysági tanulmányok (pl. nagy klaszteres-véletlenszerű vizsgálat két ellátási standarddal) bevonhatók. A nyilvántartás infrastruktúrája által biztosított hatékonysági előnyökön túlmenően a nyilvántartásba felvett betegek egy részhalmazán végzett intervenciós vizsgálatok elvégzésének egyéb lehetséges előnyei is vannak. A regiszterben megfigyelhető a betegség lefolyása és kimenetele azoknál a betegeknél, akik megfelelnek a beavatkozási vizsgálat felvételi kritériumainak, de nem vesznek részt az alvizsgálatban, így betekintést nyerhetünk a beavatkozási vizsgálat eredményeinek külső érvényességébe és általánosíthatóságába. A beavatkozási vizsgálat alanyai a vizsgálat befejezése után is a regiszterben maradnak, ami nagyban segíti a beavatkozás hosszú távú hatásainak értékelését.
Biospéldányok gyűjtése
A biospéldányokat kezdetben a finanszírozott alvizsgálatokba bevont betegektől gyűjtik a konkrét transzlációs vizsgálati célok vizsgálata céljából; a STOP-JIA és FROST CTP vizsgálatokhoz jelenleg plazma, szérum, teljes vér és RNS gyűjtése folyik. A jövőbeli célok között szerepel a biológiai minták gyűjtése a regiszter valamennyi résztvevőjétől és egy CARRA biotároló létrehozása, amely a mintákat a kutatók rendelkezésére bocsátja.
Adatok megosztása
A CARRA regiszter olyan adatinfrastruktúrát használ, amely minden résztvevő helyszín számára teljes hozzáférést biztosít minden olyan adathoz, amellyel a kutatói hozzájárulnak a hálózathoz, valamint lehetőséget biztosít minden egyes regiszteri kutató számára, hogy azonosítatlan, összesített lekérdezést végezzen a hálózat valamennyi helyszínén tárolt adatokról. Ezen túlmenően az adatokhoz való hozzáférés többszintű módon történik, lehetővé téve a felhatalmazott vizsgálók számára, hogy idővel több CARRA-vizsgálat és adatforrás eredményeit lekérdezzék, miközben a betegazonosítók szűrését biztosítják a vizsgálók jogosultságai szerint. Speciális lekérdezések átfogó, longitudinális adatokat adhatnak vissza a különböző vizsgálatokban részt vevő egyénekről.
A CARRA szabványosított irányelveket fogalmazott meg az adatok és a biológiai minták megosztására vonatkozóan (https://carragroup.org/policies_templates), és online platformot indított a kutatók számára, amelyen keresztül kérelmezhetik és nyomon követhetik az adatok és a biológiai minták megosztására vonatkozó kérelmeik előrehaladását. A meglévő adatmegosztási irányelvek célja az adatokhoz való széleskörű hozzáférés, miközben olyan hivatalos mechanizmusokat biztosítanak, amelyek inkább ösztönzik a kutatók együttműködését, mint a versengést, lehetőséget és méltányos bánásmódot biztosítanak a tapasztalt kutatók, a fiatal oktatók és az ösztöndíjasok számára kutatási érdekeik megvalósításához, és a nyilvántartás aktív közreműködőinek adathozzáférését helytől függetlenül előnyben részesítik. Az adatokhoz és a biológiai mintákhoz való hozzáférés nem korlátozódik a CARRA Registry telephelyeire.
A pénzügyi támogatás
A CARRA Registry tulajdonosa és támogatója a CARRA Inc. Az Arthritis Foundation pénzügyileg támogatja a CARRA Inc.-t, beleértve a CARRA Registry működésének jelentős finanszírozását is. A CARRA Inc. pénzeszközöket kap a gyógyszergyártó cégektől a forgalomba hozatal utáni biztonsági felügyeleti adatok előre meghatározott halmazaihoz való hozzáférésért cserébe. A nyilvántartás egyéb tanulmányainak és alvizsgálatainak független finanszírozása hozzájárul a nyilvántartás általános infrastrukturális költségeinek támogatásához.
Vezetés
A CARRA nyilvántartást egy végrehajtó bizottság felügyeli (elnök, alelnök, tudományos igazgató, a CARRA kutatási műveletekért felelős vezetője és a DCRI projekt vezetője), akik a CARRA-tól kapnak bértámogatást. A nyilvántartás operatív és tudományos vonatkozásaihoz szükséges szakértelem fejlesztése és az utódlás tervezésének megkönnyítése érdekében a CARRA egyéves nyilvántartási kutatási gyakorlatokat szponzorál a klinikai képzésben részt vevő gyermekreumatológusok számára.