28. joulukuuta 2020, NCI Staff
An MRI-kuva aivokasvaimesta, jonka ympärillä on suurta turvotusta.
Steroidien käyttö aivokasvainten oireiden, kuten aivoihin kertyvän nesteen, hallitsemiseksi saattaa rajoittaa immunoterapialääkkeiden tehoa näitä kasvaimia vastaan, uusi tutkimus osoittaa.
Immunologisten tarkistuspisteiden estäjiksi kutsutut immunoterapialääkkeet ovat tehonneet joillakin potilailla, joilla on tietyntyyppisiä syöpätyyppejä, mukaan lukien melanooma ja keuhkosyöpä. Mutta nämä lääkkeet eivät yleensä ole tehonneet aivokasvaimiin, mukaan lukien glioblastoomaan, joka on yleisin aivokasvaintyyppi.
Joidenkin tutkimusten mukaan steroidideksametasonin käyttö aivokasvainten oireiden hoitoon saattaa haitata immunoterapialääkkeiden tehoa glioblastooman hoidossa. Uusi tutkimus lisää tätä näyttöä.
Käyttäen kahta erilaista glioblastooman hiirimallia tutkijat havaitsivat, että hiiret, jotka saivat steroideja ja immunoterapiaa, eivät eläneet yhtä pitkään kuin hiiret, joita hoidettiin pelkällä immunoterapialla, he raportoivat 25. marraskuuta Clinical Cancer Research -lehdessä.
Kun tutkijat analysoivat tietoja 163:sta glioblastoomapotilaasta, jotka saivat immunologisen tarkistuspisteen estäjiä kliinisten tutkimusten tai myötätuntotutkimusperustaisen käytön perusteella Dana-Farberin syöväntorjuntainstituutin toimeksiantojen kautta, he havaitsivat samanlaisia tuloksia: Deksametasonin käyttöön liittyi lyhyempi elossaoloaika.
”Tiedämme, että steroideilla on mahdollisia sivuvaikutuksia, mutta havaintomme viittaavat siihen, että niillä on myös haitallisia vaikutuksia, jotka heikentävät elimistön immuunivastetta kasvainta vastaan”, sanoo tohtori David Reardon, Dana-Farberin neuro-onkologian keskuksen kliininen johtaja, joka johti tutkimusta.
”Tuloksemme osoittavat, että steroidien käyttö immunoterapiaa saavilla glioblastoomapotilailla on oltava hyvin harkittua”, Reardon sanoi. ”Suosittelemme, että tällaisille potilaille annetaan pienin mahdollinen deksametasoniannos mahdollisimman lyhyeksi ajaksi.”
Deksametasoni ja aivokasvaimet
Deksametasoni on erittäin tehokas lääke aivokasvaimiin liittyvien oireiden, kuten päänsäryn ja heikkouden, hallintaan, totesi tohtori Reardon. Se on immunosuppressori, joka myös vähentää tulehdusta. ”Deksametasoni on oikeastaan ainoa steroidi, joka voi tehokkaasti vähentää aivojen tulehdusreaktioita ja auttaa potilaitamme”, hän sanoi.
Jotkut potilaat saavat deksametasonia aivojen tulehduksen estämiseksi ja saavat lääkettä loputtomiin. Uusien havaintojen perusteella voi kuitenkin olla aika arvioida uudelleen, miten deksametasonia käytetään aivosyövän hoidossa, tutkijat ehdottivat.
”Tämä tutkimus korostaa, miten tärkeää on ymmärtää, miten syöpäpotilaiden hoitoon käyttämämme lääkkeet vaikuttavat immuunijärjestelmään”, sanoi tohtori Masaki Terabe, NIH:n neuro-onkologian osaston tutkija, joka ei ollut mukana tutkimuksessa.
Jos immuunijärjestelmä on tukahdutettu deksametasonihoidon seurauksena, tohtori Terabe jatkoi, ”silloin potilaan hoitaminen lääkkeellä, joka on suunniteltu helpottamaan immuunireaktiota syöpää vastaan, ei ole tehokasta”.
Hiirillä ja ihmisillä steroidit heikentävät immuunivastetta
Tutkijat käyttivät tutkimuksessaan kahta erilaista hiirimallia glioblastoomasta – yhtä, joka yleensä reagoi immunoterapiaan, ja toista, joka yleensä ei reagoi. Toinen malli edustaa tarkemmin sitä, miten glioblastooma käyttäytyy ihmisillä, tutkimuksen tekijät totesivat.
Tutkijat halusivat kuitenkin nähdä, heikentävätkö steroidit vastetta immunoterapiaan myös hiirillä, joiden aivokasvaimet yleensä reagoivat immunoterapiaan, selitti tohtori Reardon. Hoitamalla joitakin hiiriä deksametasonilla ja immunoterapialla ja toisia pelkällä immunoterapialla he havaitsivat, että vastaus oli kyllä.
Ja koska sädehoito on glioblastooman vakiohoito, tutkijat hoitivat myös molempia hiirimalleja sädehoidolla ja immunoterapialla. Näissä hiirissä deksametasonin käyttö näytti liittyvän heikentyneeseen eloonjäämiseen.
Hiiritutkimusten lisäksi tutkijat analysoivat tietoja 163 glioblastoomapotilaasta, jotka saivat immunoterapiaa Dana-Farberissa, selvittääkseen, mitkä tekijät olivat yhteydessä potilaiden tuloksiin. Noin kolmannes näistä potilaista oli saanut myös deksametasonia.
Tutkijat analysoivat erilaisia tekijöitä, kuten steroidien käyttöä, kasvaimen kokoa hoidon alkaessa, sitä, oliko potilas vastadiagnosoitu vai oliko hänellä uusiutunut tauti, ja ikää. Näistä tekijöistä steroidien käyttö oli tutkijoiden mukaan vahvimmin yhteydessä potilaan lopputulokseen.
”Deksametasonin käyttö oli vahvin negatiivinen riskitekijä kokonaiseloonjäämiselle”, sanoi tohtori Reardon. Hän varoitti, että havainnot on vahvistettava prospektiivisessa kliinisessä tutkimuksessa.
Mahdolliset biologiset mekanismit
Glioblastoomat voivat kiertää immuunijärjestelmän havaitsemisen monin tavoin, tohtori Reardon totesi. ”Jos deksametasoni heikentää immuunijärjestelmää entisestään, hoitamalla potilaita lääkkeellä ampuisimme itseämme jalkaan.”
Tunnistaakseen mahdollisia biologisia mekanismeja, jotka voisivat selittää, miten deksametasoni heikentää immuunivastetta kasvaimia vastaan, tutkijat keskittyivät T-soluiksi kutsuttuihin immuunisoluihin, jotka ovat kriittisiä kasvaimia vastaan suunnatussa immuunivasteessa.
Kummankin hiirimallin hoitaminen deksametasonilla johti T-solujen määrän vähenemiseen eläimissä. ”Jos näitä T-soluja on vähemmän immuunivasteen muodostamiseksi kasvainta vastaan, immuunijärjestelmän on vaikeampi hyökätä kasvaimen kimppuun ja tuottaa terapeuttista hyötyä potilaille”, tohtori Reardon sanoi.
Hiiritutkimukset osoittivat myös, että deksametasoni saattaa heikentää T-solujen kykyä synnyttää immuunivasteita. ”Steroidi saattaa vaikuttaa sekä T-soluvasteiden määrään että laatuun”, tohtori Reardon totesi.
Seuraava havainto – että steroidit voivat vaikuttaa T-solujen kehitykseen – raportoitiin vuonna 2018 tehdyssä tutkimuksessa, jota johti NIH:n neuro-onkologian osaston päällikkö, tohtori Mark Gilbert. Steroidien antaminen ennen immunoterapiaa ”saattaa tylsyttää kasvaimen vastaisen vasteen syntymisen”, nämä tutkijat päättelivät.
Tulevaisuuden haasteet
Tohtori Gilbertin mukaan uusi tutkimus ”on kriittinen neuro-onkologian alalle, ja se voi saada aikaan kipeästi kaivattuja muutoksia tulevien aivokasvainten immunoterapiatutkimusten suunnittelussa.”
Tutkimukset voisivat auttaa määrittelemään parhaan ajankohdan hoidon aikana, jolloin steroideja tulisi antaa. Saattaa olla, että on parempi odottaa steroidien antamista vasta sen jälkeen, kun immuunivaste on kehittynyt, tohtori Reardon totesi, mutta hän lisäsi, että lisätutkimuksia tarvitaan.
Toisena haasteena on kehittää aivojen tulehdukseen vaihtoehtoisia hoitomuotoja, jotka eivät vaikuta immuunivasteeseen. ”Yksi tutkimuksemme pääviesteistä on, että tarvitsemme uusia tapoja hoitaa potilaiden oireita, jotka eivät vaikuta immuunivasteeseen”, tohtori Reardon sanoi.