Orsinin suku, yksi vanhimmista, maineikkaimmista ja vuosisatojen ajan vaikutusvaltaisimmista Rooman ruhtinasperheistä. Heidän alkuperänsä voidaan legendasta riisuttuna jäljittää tiettyyn Ursus de Paroon, joka kirjattiin Roomassa vuonna 998. Heistä tuli merkittäviä 1200-luvun lopulla, kun Giacinto Orsini valittiin paavi Celestine III:ksi (1191-98), jonka anteliaisuus veljenpoikiaan kohtaan perusti suvun alueellisen menestyksen. Seuraavan sadan vuoden aikana uskollisuus paavinvaltaa kohtaan kehittyi Orsinin suvussa vakaaksi, joskin kannattavaksi perinteeksi; he ottivat paavinvaltaa kannattavien gelfien edunvalvonnan johtoaseman keisarillismielistä ghibellinolaista Colonna-sukua vastaan, ja vuosisatojen ajan sen jälkeen näiden kahden magnaattisuvun raakalaismainen kilpailu hallitsi Rooman politiikkaa ja sen aluetta.
Vuonna 1241 Rooman senaattorina Matteo Orsini (k. 1246) pelasti Rooman kaupungin Pyhän Rooman keisari Frédéric II:n ja Colonnan valtaukselta. 1200-luvun edetessä Orsinit saivat yhä enemmän vaikutusvaltaa kirkon politiikassa ja hallinnossa; neljä suvun jäsentä valittiin kardinaaleiksi, ja yhdestä heistä, Giovannista, tuli myös paavi Nikolai III:na vuonna 1277. Heidän kustavilaisuus toi heille myös maata ja herruuksia Napolin Angevin-kuningaskunnassa, jossa useat suvun pitkäikäiset sukulinjat juurtuivat aateliston joukkoon. Orsinit kuuluivat 1200-luvun lopulla paavi Bonifatius VIII:n tärkeimpiin tukijoihin tämän hyökätessä Colonna-sukua vastaan, ja heidät palkittiin heidän palveluksistaan myöntämällä heille Nepi. Kaikki heistä eivät kuitenkaan olleet Bonifatiuksen kannattajia. Napoleone kardinaali Orsini asettui osittain perhesyistä Colonnan ja ranskalaisten puolelle, ja juuri hän edisti vuonna 1305 ranskalaisen paavin, Klemens V:n, ensimmäisen ”Avignonin paavin”, valintaa.”
Tästä lähtien Orsinit säilyttivät hallitsevan asemansa Rooman aristokratian joukossa ja tarjosivat kirkolle sotilaita, valtiomiehiä ja prelaatteja, lukuun ottamatta Borgian vallan lyhyttä ajanjaksoa (1400-luvun loppu ja 1500-luvun alku), jolloin Orsinit riistettiin linnoistaan ja kolme heistä teloitettiin. Vuonna 1629 heistä tehtiin Pyhän saksalais-roomalaisen keisarikunnan ruhtinaita, ja vuonna 1718 heidät korotettiin Rooman ruhtinasarvoon. Vuonna 1724 Pietro Francesco Orsini valittiin paaviksi Benedictus XIII:ksi.
Suku säilyi Gravinan Orsinin herttuoina, jotka polveutuivat Napoleone Orsinista, joka oli 1300-luvulla eläneen senaattorin Matteon poika. Heidän tärkeimmät läänityksensä olivat Bracciano (lähellä Roomaa), joka hankittiin 1300-luvulla, ja Gravina (lähellä Baria), joka hankittiin 1400-luvulla. He saivat herttuan arvonimen Pius IV:ltä vuonna 1560 ja pitivät Braccianoa hallussaan 1600-luvulle asti ja Gravinaa vuoteen 1807 asti. 1500-luvulta lähtien oli tavallista, että Orsinit hoitivat paavinistuimen apulaisprinssin virkaa.