Hän avioitui helmikuussa 1488 Jacopo Salviatin kanssa. Hän toi avioliittoon 2000 floriinin myötäjäiset. Kun hänen veljensä karkotettiin Firenzestä, hän oli vaikeassa tilanteessa, sillä Jacopo oli uusien hallitsijoiden kannattaja. Elokuussa 1497 hän käytti 3000 dukaattia tukeakseen juonta, jonka tarkoituksena oli palauttaa veljensä Piero valtaan. Kun se epäonnistui, juoneen osallistuneet miehet teloitettiin, mutta Firenzen johtaja Francesco Valori ei voinut harkita naisen vahingoittamista. Hän jatkoi työtään Medici-suvun tuen hankkimiseksi, muun muassa neuvottelemalla veljentyttärensä Clarice de’ Medicin (1493-1528) avioliiton Filippo Strozzi nuoremman kanssa vastoin firenzeläisten johtajien toiveita. Kun hänen veljensä Giuliano palasi Firenzeen vuonna 1512, hän pyysi siskoiltaan neuvoja siitä, miten hänen tulisi järjestää hallitus uudelleen.
Maaliskuussa 1513 hänen veljestään tuli paavi Leo X, ja Medicit pitivät Firenzessä juhlapäiviä. Lucrezia ja hänen sisaruksensa antoivat lahjoja ja rahaa väkijoukoille perheen palatsin ulkopuolella. Vuoteen 1514 mennessä paavi Leo oli tyhjentänyt Vatikaanin kassat niin tyhjiksi, että hän panttasi paavin tiaran (arvoltaan 44000 dukaattia) Lucrezialle ja tämän aviomiehelle. Lucrezia alkoi riidellä julkisesti kälynsä Alfonsina Orsinin kanssa, joka pyrki nostamaan poikansa Lorenzon kenraalikapteeniksi ja myöhemmin herttuaksi. Hän ja hänen miehensä pitivät parempana, että Firenzessä hallitsisi mieluummin ryhmä kuin yksittäinen henkilö. Paavi Leo nimitti Lucrezian pojan Giovannin kardinaaliksi vuonna 1517. Lucrezia hoiti hänen talouttaan ja virkaansa vuodesta 1524 alkaen, erityisesti silloin, kun hän matkusti paavin legaattina. Hän käytti vaikutusvaltaansa edistääkseen Medicien asioita Roomassa. Lucrezia oli paavi Leon kanssa, kun tämä kuoli.
Vuonna 1527, kun Medicit jälleen karkotettiin Firenzestä, Jacopo päätyi Pyhän Rooman keisari Kaarle V:n vangiksi yhdessä Lucrezian serkun, paavi Klemens VII:n kanssa. Lucrezia työskenteli lunnaiden keräämiseksi ja miehensä vapauttamiseksi. Hän ja hänen miehensä vastustivat paavi Klemensin päätöstä naittaa heidän sisarentyttärensä Katariina de’ Medici tulevan Ranskan Henrik II:n kanssa väittäen, että näin tärkeän Medici-perimän tulisi mennä naimisiin Italiassa.
Jacopo kuoli vuonna 1533. Lucrezia eli häntä kaksikymmentä vuotta pidempään. Lucrezian tarkkaa kuolinpäivää ei tiedetä, mutta hänen arvioidaan kuolleen 10.-15. marraskuuta 1553 välisenä aikana. Hän oli 83-vuotias.