Viimeisimmät nykyiset masennuksen hoidot kohdistuvat serotoniinijärjestelmään, kemialliseen viestinviejään, joka vaikuttaa mielialaan (vaikka sillä on merkitystä myös monissa, monissa muissa asioissa). Suurin osa markkinoilla olevista masennuslääkkeistä (kuten Prozac, Celexa ja Zoloft), jotka kohdistuvat serotoniiniin, tekevät sen estämällä serotoniinin kierrätyksen, jolloin se pysyy hermosolujen välissä ja voi olla aktiivisena paljon pidempään kuin muuten.
Ongelmana on, että näiden lääkkeiden tehoaminen kestää kauan. Usein monta viikkoa. Tuona aikana potilaat saattavat turhautua, kun sivuvaikutuksia ilmenee ja toivottuja vaikutuksia ei tapahdu. Potilaat saattavat olla hyvin epätoivoisessa tilanteessa, kun he aloittavat lääkityksen, ja kaikki ylimääräinen aika ennen kuin lääkkeet vaikuttavat, tekee siitä paljon vaarallisemman. Lääkkeet eivät välttämättä tehoa lainkaan, jolloin lääkärit ja potilaat joutuvat käymään koko viikkojen mittaisen prosessin läpi uudelleen ja uudelleen.
Tutkijat etsivät uusia masennuslääkemekanismeja ja yrittävät luoda tehokkaampia lääkkeitä. Mutta siihen on erilaisia keinoja. Voidaan lähteä etsimään täysin uutta toimintatapaa, mutta voidaan myös etsiä keinoja saada nykyiset lääkkeet toimimaan nopeammin.
Yksi kohde, joka voisi auttaa masennuslääkkeitä toimimaan nopeammin, on yksi monista serotoniinireseptoreista, 5-HT1A-reseptori. Reseptorit ovat proteiineja, jotka istuvat solujen pinnoilla ja sitovat kemikaaleja. Kun ne sitovat kemikaalia, ne aiheuttavat muutoksen, ehkä avaamalla kanavan tai käynnistämällä signaalin, joka saa hermosolun syttymään enemmän tai vähemmän. Se, mitä reseptori tekee, riippuu sen tyypistä, mutta myös siitä, missä päin aivoja se sijaitsee ja minkä tyyppisessä solussa.
5-HT1A-reseptori on esimerkki tästä. Sitä on kaikkialla aivoissa, joskus autoreseptorina serotoniinineuronissa (kuten aivojen dorsaalisella raphe-alueella), joka antaa palautetta solulle. Joskus se on muissa aivokuoren neuroneissa, joissa sillä on erilaisia vaikutuksia. Mutta sen rooli autoreseptorina voisi olla tärkeä masennuslääkkeiden kannalta.
Useimmat masennuslääkkeet lisäävät aivoissa saatavilla olevan serotoniinin määrää. Se tarkoittaa, että se osuu reseptoreihin useammin. Dorsaalisessa rafessa, joka tuottaa suuren osan aivojen serotoniinista, 5-HT1A-reseptorit ovat siellä antamassa palautetta. Kun serotoniini osuu niihin, ne viestittävät, että serotoniinia on riittävästi, ja raphe ne keventää hieman vapautumista. Se on hienoa normaalitilassa, mutta masentuneissa aivoissa, joita hoidetaan masennuslääkkeillä, se taistelee masennuslääkkeitä vastaan. Serotoniinia jää kyllä enemmän, mutta sitä vapautuu myös vähemmän, koska 5-HT1A-reseptorit antavat palautetta. Tämä tekee masennuslääkkeestä tehottomamman kuin se voisi olla. Pitkällä aikavälillä 5-HT1A-reseptorit, joihin masennuslääkkeiden aiheuttama ylimääräinen serotoniini vaikuttaa liikaa, desensitoituvat, ja raphe-serotoniinisolut laukeavat normaalimmin. Tämä lisää edelleen serotoniinitasoja, kun 5-HT1A-reseptorit eivät enää ”työskentele” masennuslääkettä vastaan. Jos siis 5-HT1A-reseptoreita voitaisiin keinotekoisesti desensitisoida välittömästi, se voisi teoriassa auttaa masennuslääkkeitä vaikuttamaan nopeammin, jolloin serotoniinitasot kasvaisivat entisestään pysäyttämällä tavanomaisen palautteen syntymisen.
Markkinoilla on pari lääkettä, jotka iskevät 5-HT1A-reseptoreihin (kuten buspironi ja vilatsodoni). Mutta nämä eivät ole pelkästään 5-HT1A-lääkkeitä, vaan niillä on monia muitakin vaikutuksia. Voisiko pelkkä 5-HT1A-reseptoreihin ja vain rapheen vaikuttaminen riittää masennuslääkkeen kaltaisten vaikutusten aikaansaamiseksi? Sitä on vaikea sanoa. Perinteisessä knockout-hiiressä reseptori on eliminoitava kaikkialla aivoissa. Sitä ei voi rajata koskemaan vain yhtä aivoaluetta.
Mutta on olemassa useampi kuin yksi tapa saada asioita aikaan. Ja jos käytät pientä häiritsevää RNA:ta, voit rajata aivoalueen ja selvittää, mitä 5-HT1A rapheessa tekee.
Ferres-Coy et al. ”Acute 5-HT1A autoreceptor knockdown increases antidepressant
responses and serotonin release in stressful conditions” Psychopharmacology, 2013.
Tämän tutkimuksen tekijät halusivat tarkastella erityisesti 5-HT1A-reseptorin roolia rapheessa nähdäkseen, voisiko pelkästään raphe 5-HT1A-reseptorien tyrmääminen tuottaa masennuslääkkeitä. Tätä varten he käyttivät niin sanottua pientä häiritsevää RNA:ta. Nämä lyhyet RNA-sekvenssit voivat pysäyttää geenien ilmentymisen, mukaan lukien reseptoriproteiinien kaltaisten asioiden geenit. Jos niitä annetaan paikallisesti hiirelle esimerkiksi tietylle aivoalueelle suunnatussa virusvektorissa, häirinnän vaikutukset voidaan rajoittaa pieneen alueeseen, jolloin vain kyseisen alueen reseptorit saadaan sammutettua.
Voit nähdä vaikutukset yllä olevassa kuvassa. Kahdella ylimmällä rivillä on ajoneuvoinjektio ja satunnaista RNA:ta sisältävä injektio. 5-HT1A-reseptorin ilmentyminen (näkyy värikuvassa), näytti samalta molemmissa. Mutta alimmalla rivillä näkyy tyhjä kohta (johon nuoli osoittaa). Se on ryhmä, joka sai pientä häiritsevää RNA:ta. Näet, että pienellä alueella, jonne virus levisi, selkärapussa, ”hehku” on vähentynyt huomattavasti, mikä osoittaa 5-HT1A-reseptorien vähenemistä. Ja se tapahtuu nopeasti, noin vuorokauden kuluttua injektiosta.
Mutta mitä vaikutuksia sillä on? Teoriassa, jos 5-HT1A-reseptorit tällä alueella kontrolloivat serotoniinin vapautumista, hiirten ei pitäisi reagoida 5-HT1A-lääkkeisiin. Ei ole reseptoreita joihin osua. Ei palautetta.
Näyttää siltä, että se toimii niin. Yllä (kuva 4 A paperista) näet serotoniinin tasot normaaleissa hiirissä (valkoiset ympyrät), hiirissä, jotka saivat nonsense RNA:ta (valkoiset neliöt), hiirissä, jotka saivat pientä häiritsevää RNA:ta (mustat neliöt), ja hiirissä, joiden 5-HT1A-reseptorit on tyrmätty kauttaaltaan (mustat ympyrät). Näet, että kun kontrollihiiret saavat 5-HT1A-agonistia, niiden serotoniinitasot laskevat, 5-HT1A-agonisti edistää palautetta ja raphe lopettaa serotoniinin tuotannon. Mutta 5-HT1A:n tyrmääjillä ja niillä, jotka saivat pientä häiritsevää RNA:ta, serotoniinitasot pysyivät normaaleina. Siellä ei ole palautetta, eikä 5-HT1A-reseptoreita, jotka sitä antaisivat.
Mutta vaikuttaako tämä käyttäytymiseen? Tämän selvittämiseksi kirjoittajat tarkastelivat ahdistuneisuustestejä ja masennuslääkekokeita. Vaikka pienellä häiritsevällä RNA:lla ei ollut vaikutusta ahdistuneisuustesteissä, masennuslääkekokeissa (mukaan lukien pakotettu uinti ja hännän ripustaminen) pienellä häiritsevällä RNA:lla oli suuri ero.
Yllä näet hännänripustuskokeen masennuslääkkeen tehon. Näet, että sekä koko 5-HT1A:n tyrmäystesti että rafelle spesifinen (pienellä häiritsevällä RNA:lla) viettivät vähemmän aikaa liikkumattomina kuin kontrolli, mikä osoittaa, että 5-HT1A:n ilmentymisen vähentäminen rafessa tuottaa masennuslääkkeen kaltaisia vaikutuksia hiirissä. Niillä oli myös voimakkaampi serotoniinivaste masennuslääkkeisiin. Ilman palautetta masennuslääkkeet antoivat serotoniinin hallita.
Ja tämä tapahtui NOPEASTI. 5-HT1A-reseptorin ilmentyminen laski 1 päivässä! Jos saamme pienet häiritsevät RNA-mekanismit valmiiksi käytettäväksi ihmisillä, ne voisivat olla keino saada masennuslääkkeet toimimaan nykyistä nopeammin ja paremmin. Siinä käytettäisiin RNA:ta, joka tuhoaa reseptorin ja nostaa mielialaa.
Tämä on tietysti kaukana klinikasta, mutta se on mielenkiintoinen näkökulma, suora hyökkäys 5-HT1A-reseptoria vastaan, jotta nykyiset masennuslääkkeet saataisiin toimimaan. Ja kun etsitään hyvää masennuslääkettä, niin otetaan mitä vaan.