1990-luvun puolivälissä Beutler suoritti yhteistyössä Scrippsissä työskentelevän neurologin Jack Sipen kanssa useita kliinisiä tutkimuksia, joissa selvitettiin kladribiinin käyttökelpoisuutta multippeliskleroosissa lääkkeen immunosuppressiivisten vaikutusten perusteella. Sipen näkemys MS-taudista ja Beutlerin kiinnostus MS-tautia kohtaan, koska hänen siskollaan oli MS-tauti, johtivat erittäin hedelmälliseen yhteistyöhön. 17 Ortho-Clinical, J&J:n tytäryhtiö, jätti kladribiinille MS-tautia varten myyntilupahakemuksen (NDA) vuonna 1997, mutta peruutti sen 1990-luvun loppupuolella sen jälkeen, kun keskustelut FDA:n kanssa olivat osoittaneet, että kliinisiä tutkimustietoja tarvittaisiin lisää.
Ivax hankki Scrippsiltä oikeudet kladribiinin oraaliseen annosteluun MS-taudin hoidossa vuonna 2000, ja se ryhtyi yhteistyökumppaniksi Seronon kanssa vuonna 2002. Teva osti Ivaxin vuonna 2006, ja Merck KGaA hankki määräysvallan Seronon lääkevalmisteliiketoiminnassa vuonna 2006.
Lääkkeestä kehitettiin syklodekstriiniä sisältävä oraalinen formulaatio:16 ja Ivax ja Serono ja sitten Merck KGaA tekivät useita kliinisiä tutkimuksia. Merck KGaA jätti vuonna 2009 hakemuksen Euroopan lääkevirastolle, joka hylättiin vuonna 2010, ja valitus hylättiin vuonna 2011:4-5 Samoin Merck KGaA:n NDA FDA:n kanssa hylättiin vuonna 2011. Huolta aiheutti se, että useita syöpätapauksia oli ilmennyt, eikä hyötyjen ja haittojen suhde ollut sääntelyviranomaisille selvä.:54-55 Epäonnistumiset FDA:n ja EMA:n kanssa olivat isku Merck KGaA:lle, ja ne olivat yksi monista tapahtumista, jotka johtivat uudelleenjärjestelyihin, irtisanomisiin ja sen sveitsiläisen laitoksen sulkemiseen, jossa Serono oli syntynyt. Useita MS-taudin kliinisiä tutkimuksia oli kuitenkin vielä käynnissä hylkäysten aikaan, ja Merck KGaA sitoutui saattamaan ne päätökseen. Kliinisistä tutkimuksista saatujen tietojen meta-analyysi osoitti, että kladiribiini ei lisännyt syöpäriskiä kliinisissä tutkimuksissa käytetyillä annoksilla.
Vuonna 2015 Merck KGaA ilmoitti hakevansa jälleen viranomaishyväksyntää valmistuneiden kliinisten tutkimusten tietojen ollessa käsillä, ja vuonna 2016 Euroopan lääkevirasto (EMA) hyväksyi sen hakemuksen tarkistettavaksi. EMA:n ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevä komitea (CHMP) antoi 22. kesäkuuta 2017 myönteisen lausunnon, jossa se suositteli myyntiluvan myöntämistä multippeliskleroosin uusiutuvien muotojen hoitoon.
Viimein kaikkien näiden ongelmien jälkeen se hyväksyttiin Euroopassa elokuussa 2017 erittäin aktiivisen RRMS:n hoitoon.
TehoEdit
Kladribiini on tehokas hoito relapsoivan remissiivisen MS-taudin hoidossa, sillä se vähentää vuotuisia relapseja 54,5 %. Nämä vaikutukset voivat säilyä jopa 4 vuotta ensimmäisen hoidon jälkeen, vaikka uusia annoksia ei annettaisikaan. Näin ollen kladribiinia pidetään erittäin tehokkaana immuunirekonstituutiohoitona MS-taudissa. Alemtutsumabin tavoin kladribiinia annetaan kahtena hoitojaksona noin vuoden välein. Kumpikin kuuri koostuu ruumiinpainoon perustuvasta annoksesta, joka annetaan viiden päivän aikana ensimmäisenä kuukautena, minkä jälkeen toinen annos, 4-5 tablettia, annetaan seuraavana kuukautena Tänä aikana ja viimeisen annoksen jälkeen potilaita seurataan haittavaikutusten ja uusiutumisen merkkien varalta.
TurvallisuusEdit
Vertailtuna alemtutsumabiin, kladribiiniin liittyy vähemmän vakavia lymfopeniaoireita. Myös yleisten haittavaikutusten, erityisesti lievien tai keskivaikeiden infektioiden, määrä näyttää olevan pienempi Koska kladribiini ei ole rekombinanttibiologinen hoito, siihen ei liity vasta-aineiden kehittymistä lääkettä vastaan, mikä saattaa heikentää tulevien annosten tehoa. Toisin kuin alemtutsumabiin, kladribiiniin ei myöskään liity sekundaarista autoimmuniteettia.
Tämä johtuu todennäköisesti siitä, että kladribiini kohdistuu valikoivammin B-soluihin. Toisin kuin alemtutsumabiin, kladribiiniin ei liity perifeerisen veren B-solupoolin nopeaa uusiutumista, joka sitten ´ylittää´ alkuperäisen määrän jopa 30 prosentilla. Sen sijaan B-solut uusiutuvat hitaammin ja saavuttavat lähes normaalin B-solujen kokonaismäärän vuoden kuluttua. Tämän ilmiön ja T-solujen suhteellisen vähäisen määrän, joista osa saattaa olla tärkeitä järjestelmän säätelyssä muita autoimmuunireaktioita vastaan, uskotaan selittävän sekundaarisen autoimmuniteetin puuttumisen.
Käyttö kliinisessä käytännössäMuutos
Päätös kladribiinin aloittamisesta MS-taudissa riippuu taudin aktiivisuuden asteesta (mitattuna viimeisen vuoden aikana esiintyneiden relapsien lukumäärällä ja magneettikuvauksessa esiintyneillä T1-gadoliniumia tehostavilla leesioilla), aiempien tautia muokkaavien hoitojen epäonnistumisesta, mahdollisista riskeistä ja hyödyistä sekä potilaan valinnasta.
Yhdistyneessä kuningaskunnassa National Institute for Clinical Excellence (NICE) suosittelee kladribiinia erittäin aktiivisen RRMS:n hoitoon aikuisille, jos henkilöillä on: ”nopeasti etenevä vaikea relapsoiva-remittoiva multippeliskleroosi eli vähintään 2 relapsiota edellisen vuoden aikana ja vähintään 1 T1-gadoliniumia tehostava leesio lähtötilanteen magneettikuvauksessa” tai ”relapsoiva-remittoiva multippeliskleroosi, joka on reagoinut riittämättömästi tautia muokkaavaan hoitoon, määriteltynä siten, että edellisen vuoden aikana on 1 relapsi ja magneettikuvauksessa on näyttöä taudin aktiivisuudesta”.”
MS-tautia sairastavat tarvitsevat neuvontaa kladribiinin odotettavissa olevista hyödyistä uusiutumisriskin ja taudin etenemisen vähentämisessä verrattuna haittavaikutusten, kuten päänsäryn, pahoinvoinnin ja lievien tai keskivaikeiden infektioiden, riskiin. Hedelmällisessä iässä olevat naiset tarvitsevat myös neuvontaa siitä, etteivät he saa tulla raskaaksi kladribiinin käytön aikana sikiölle aiheutuvien haittojen riskin vuoksi.
KLADRIBIINI 10 mg:n suun kautta otettavana Mavenclad-valmisteena annetaan kahtena tablettikuurina noin vuoden välein. Kumpikin kuuri koostuu neljästä-viidestä hoitopäivästä ensimmäisenä kuukautena, jota seuraa vielä neljä-viisi hoitopäivää toisena kuukautena. Mavencladin suositeltu annos on 3,5 mg/kg kahden vuoden ajan, joka annetaan kahdessa hoitojaksossa 1,75 mg/kg/vuosi. Kunkin hoitopäivän aikana annettavien tablettien määrä riippuu siis henkilön painosta.
Hoidon jälkeen MS-tautia sairastavia seurataan säännöllisillä verikokeilla, joissa tarkastellaan erityisesti valkosolujen määrää ja maksan toimintaa. Hoitavan neurologin on seurattava potilaita säännöllisesti tehon arvioimiseksi, ja heidän on voitava ottaa yhteyttä MS-palveluunsa haittavaikutusten tai uusiutumisen ilmetessä.Kahden ensimmäisen aktiivisen hoitovuoden jälkeen lisähoitoa ei välttämättä tarvitse antaa, sillä kladribiinin on osoitettu tehoavan vähintään neljän vuoden ajan hoidon jälkeen. Jos potilaat eivät kuitenkaan reagoi, vaihtoehtona on siirtyminen muihin erittäin tehokkaisiin tautia muokkaaviin hoitoihin, kuten alemtutsumabiin, fingolimodiin tai natalitsumabiin.