Ms. A on 44-vuotias eurooppalaista syntyperää oleva nainen, joka osallistui genomitutkimukseemme, jossa keskityttiin potilaisiin, joilla oli kroonisia psykoottisia oireita, jotka eivät vastanneet ≥ kolmeen riittävällä annoksella ja kestolla toteutettuun antipsykoottiseen lääkitykseen (ts, hoitoresistentit psykoottiset oireet, TRS)29. Niitä, jotka myös epäonnistuvat klotsapiinihoidossa, kutsutaan ultra-TRS:ksi30. A valittiin tutkimukseen, koska hänellä oli useita epätyypillisiä piirteitä, kuten lapsuudesta alkaneet psykoottiset oireet ja ultra-TRS. Drexelin yliopiston lääketieteellisen korkeakoulun ihmissuojelukomitea hyväksyi kaikki tutkimustoimenpiteet, ja A antoi kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen. Tutkimusprotokolla mahdollisti tulosten palauttamisen ja koehenkilön ottamisen uudelleen yhteyttä. Kaikista hänen tutkimukseen osallistumiseensa liittyvistä näkökohdista keskusteltiin hänen hoitavien psykiatrien ja potilasasiamiehen kanssa.
Kehityshistoria ja psykiatrinen historia
Taulukossa 1 esitetään yksityiskohtainen yleiskatsaus merkittäviin elämäntapahtumiin, kehitykseen ja sairauden kulkuun (laajojen sairauskertomusten läpikäyntiin ja hänen hoitotiiminsä ja biologisen äitinsä haastatteluihin perustuen). Äiti oli ensisynnyttäjä ja synnytyksen aikaan teini-ikäinen. Hän kiisti käyttäneensä etanolia, nikotiinia tai laittomia huumeita raskauden aikana. Neiti A syntyi keskosena ilman komplikaatioita.
Neiti A:lla oli näyttöä DD:stä (esim. kävelyn ja puhumisen virstanpylväät), hänellä oli toistuvia vakavia kiukkukohtauksia, laajoja keskusteluja ”mielikuvituskavereiden” kanssa ja mahdollisia auditiivisia hallusinaatioita 5-vuotiaana. Kehitys- ja käyttäytymishäiriöt tulivat yhä selvemmiksi, kun A aloitti peruskoulun, minkä vuoksi hänet sijoitettiin sijaishuoltoon ja erityisopetukseen. Hän asui 9-12-vuotiaana valtion tukemassa lasten ja nuorten laitoksessa. Tässä laitoksessa häntä kuvattiin helposti turhautuvaksi, mikä johti raivokohtauksiin ja usein ”taantumiseen 3-vuotiaan tasolle”. Sairauskertomuksessa kuvataan ”outoja kikatuskohtauksia tai eläinten ääniä” ja näkyjä enkeleistä, jotka ”sanoivat minulle mukavia asioita”. Hän ilmaisi usein ajatuksia itsemurhasta, syyllistyi riskialttiiseen itseään vahingoittavaan käyttäytymiseen ja hänet löydettiin usein sänkynsä alta teeskentelemässä, että hän oli kuollut.
Kun valtion tukema lasten ja nuorten laitos suljettiin, hänet siirrettiin sijaishuoltoon, ja hän oli erityisopetuksessa 18-vuotiaaksi asti, jolloin hän ikääntyi pois näistä palveluista. Hänet otettiin aikuisten pitkäaikaiseen valtion psykiatriseen laitokseen, jossa hän asui yhtäjaksoisesti 18-26-vuotiaana. Valtion toimeksiannosta, joka koski laitosten supistamista, hänet kotiutettiin kunnalliseen laitokseen, jossa hän asui 26-34-vuotiaana. Tänä aikana hän tarvitsi 18 psykiatrista sairaalahoitojaksoa, ja lopulta hänet otettiin takaisin osavaltion sairaalaan, jossa hän on asunut yhtäjaksoisesti 34-44-vuotiaana.
Lääkityshistoria
Neiti A sai ensimmäisen kerran haloperidolia (20 mg vuorokaudessa) 7-vuotiaana. Ennen 18 ikävuotta häntä oli hoidettu haloperidolilla, flufenatsiinilla, tioridatsiinilla, tiotioksiinilla, trifluoperatsiinilla, klooripromatsiinilla, mesoridatsiinilla ja loksapiinilla. Kuviossa 1 on yhteenveto aikuisena pidempien sairaalahoitojaksojen aikana määrättyjen psykoosilääkkeiden kestosta ja annoksista: klotsapiini, kolme muuta epätyypillistä psykoosilääkettä, useita tyypillisiä psykoosilääkkeitä, litium, neljä kouristuslääkettä, viisi masennuslääkettä ja useita anksiolyyttejä. Klotsapiini aloitettiin 35-vuotiaana, ja WBC- ja ANC-arvot pysyivät vakaina noin kolmen vuoden ajan, mutta siitä ei ollut juurikaan kliinistä hyötyä. Klotsapiini lopetettiin 38-vuotiaana absoluuttisen neutrofiilien määrän äkillisen laskun vuoksi (4,0-2,3/mm3), mutta se aloitettiin uudelleen 41-vuotiaana, mutta teho oli vähäinen. Yhä suurempien annosten monilääkitys ei tuottanut juurikaan selvää kliinistä hyötyä.
Sairaalan sähköisen apteekkikirjanpidon avulla taulukoitiin kunkin psykoosilääkkeen viikoittaiset annokset. X-akseli on ikä, ja kukin vuosi käsittää enintään 52 ohutta viikkoviipaletta. Y-akselilla näkyvät laajat lääkeryhmät, ja kunkin luokan sisällä pystysuorat leikkaukset osoittavat yksittäiset lääkkeet. Kunkin pystysuoran viipaleen väri kuvaa määrätyn lääkemäärän suhdetta Maailman terveysjärjestön kullekin lääkkeelle määrittelemään ”määriteltyyn vuorokausiannokseen” (hyvin vaaleasta hyvin tummanpunaiseen, ja kaksi tumminta väriä osoittaa suhdetta >1 tai määritellyn vuorokausiannoksen ylittymistä). A on saanut huomattavia kokeita seuraavista lääkkeistä: klotsapiini, kolme muuta epätyypillistä psykoosilääkettä ja useita tyypillisiä psykoosilääkkeitä (anamneesissa vain klooripromatsiini), litium, neljä kouristuslääkettä, viisi masennuslääkettä ja useita anksiolyyttejä. Nuoli ja katkoviiva osoittavat likimääräisen uudelleenkäsittelyn ajankohdan.
Aiempi lääketieteellinen/kirurginen anamneesi
Tyypin 2 diabetes mellitus, verenpainetauti, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, riippuvainen turvotus, gastroesofageaalinen refluksitauti, kilpirauhasen vajaatoiminta (remissiossa), krooninen ummetus, aiemmassa anamneesissa keuhkopussin pleuraeffuusio oikeassa keuhkoputkessa (korjaantunut), akuutti munuaisten vajaatoiminta, jonka syynä on ollut vankomysiinin aiheuttama vatsakalvontorjuntamyrkyllisyys ja litiumtoksisuus; leikkaus karsastuksen korjaamiseksi.
Sukuhistoria
Äidin isoäidillä todettiin skitsofrenia ja hän teki itsemurhan.
Laboratoriotutkimukset
Pään tietokonetomografia ilman kontrastia 41-vuotiaana oli merkityksetön. Hänen potilaskertomuksessaan mainittiin poikkeava EEG, mutta raporttia ei ollut saatavilla. Kuten taulukosta 1 käy ilmi, A:n kognitiivinen toimintakyky arvioitiin31 6-14 vuoden iässä, ja siinä todettiin älykkyysosamäärä, jonka koko asteikon älykkyysosamäärä oli 65-75. Arvioimme A:n kognitiivista toimintakykyä 44-vuotiaana Wechslerin aikuisten älykkyysosamäärän asteikolla (Wechsler Adult Intelligence Scale III)32 ja havaitsimme, että verbaalinen älykkyysosamäärä oli 62, suorituskykyinen älykkyysosamäärä 56 ja koko asteikon älykkyysosamäärä 61 (taulukko S1). Nämä arvot ovat sopusoinnussa ID:n kanssa, ja ne näyttävät pysyneen suunnilleen vakaina ajan mittaan.
Kuntotutkimus
Neiti A:n tutki käyttäytymisneurologi (ML). Hän esiintyi ylipainoisena naisena, jolla oli suorat vaaleat hiukset, leveä suu, vinot hampaat ja leukaprognatismi, ja hän oli pukeutunut rennosti väljiin vaatteisiin. Hän oli yhteistyökykyinen tutkijan kanssa ja käytökseltään ja vaikutteiltaan lapsellinen. Hän puhui sinnikkäästi ruoasta, ruokahalustaan ja vatsaäänistä ja huolestui useaan otteeseen siitä, että hän saattaa jättää aterian väliin. Hän puhui selvästi ilman dysartriaa ja piti hyvää katsekontaktia. Hän kuvaili mielialaansa ”melko hyväksi”. Hän tuijotti ajoittain; ei ollut selvää, oliko se käytöskohtaus, poissaolokohtaus vai vastaako hän sisäisiin ärsykkeisiin. Hän kiisti kuulo- tai näköharhat.
Hänen pistemääränsä Mini Mental Status Examination -tutkimuksessa33 oli 25/30. Hänen yrityksensä piirtää kellotaulu osoitti puutteellista suunnittelua ja väärin sijoitettuja viisareita. Hän pystyi tunnistamaan 2/5 tunnetta oikein Penn Facial Emotion Recognition -tehtävässä34. Hänen kielensä oli sujuvaa, eikä hänellä ollut pintapuolisia lukihäiriöitä; hän kuitenkin osoitti konkreettisuutta ja yksityiskohtiin kiinnittymisen puutetta kuvaillessaan tavallista kuvaa (rantakuva).
Neurologinen tutkimus oli merkityksetön lukuun ottamatta lievästi lisääntynyttä tonusta, johon liittyi augmentoitumista ranteissa, reippaita symmetrisiä syviä jännerehkäisurefleksejä, joihin liittyi mykistävä planter-reaktio, ja lievää toimintavapinaa, johon ei liittynyt sormien ja nenän väliseen testaukseen liittyvää toimintahäiriötä. Hänellä oli hieman leveäpohjainen kävely, hän ei kyennyt tandemkävelyyn ja hänellä oli vaikeuksia seisoa jalat lähellä toisiaan.
Geneettiset analyysit
Genominen DNA uutettiin perifeerisestä laskimoverinäytteestä ja genominlaajuiset SNP-genotyypit saatiin käyttämällä Illumina Global Screening Array -näytteenottotekniikkaa (v1.0, GSA-24z1-0-0_C1) vakiolaboratoriossa vakiolaboratoriossa. CNV:t kutsuttiin PennCNV35:n avulla. Tämä tutkimusluokan analyysi tunnisti suuren, korkean varmuuden omaavan yhden kopion deletion 15q11.2:ssa, joka on alue, joka liittyy vahvasti useiden neurologisten kehityshäiriöiden riskiin. Kliinisesti merkittävän, harvinaisen patogeenisen CNV:n esiintyminen vahvistettiin kliinisen tason Agilent-vertailevan genomihybridisaatiomäärityksen avulla CLIA-sertifioidussa laboratoriossa (Allele Diagnostics, Spokane WA): deletio-CNV chr15:22,82-23,09 Mb:n alueella (hg19-genomirakennelma), joka tunnetaan myös nimellä 15q11.2:n BP1-BP2 (Burnside-Butler) deletiaatio-oireyhtymä27, 28. A:lla havaittuihin kliinisiin piirteisiin, jotka vastasivat Burnside-Butlerin oireyhtymässä raportoituja piirteitä, kuuluivat viivästynyt psykomotorinen ja puheenkehitys, henkilöllisyyshäiriö, epänormaali impulsiivinen käyttäytyminen (mukaan lukien pica), psykoottiset oireet ja mahdolliset kouristukset. Muita piirteitä olivat toistuvat ylähengitystieinfektiot, karsastus ja epäsäännöllinen hampaisto. CLIA-testauksessa löydettiin lisäksi epävarmasti merkittävä variantti (698 kb:n deletio 2q12.3:ssa chr2:108,54-109,24 Mb, hg19), joka sisältää kuusi proteiineja koodaavaa geeniä (SULT1C4, GCC2 ja LIMS1 ilmentyvät aivoissa ja SLC5A7, SULT1C3 ja SULT1C2 eivät). Mitään näistä geeneistä ei ole yhdistetty mihinkään psykiatriseen häiriöön viimeisimmissä harvinaisissa CNV- tai genominlaajuisissa assosiointitutkimuksissa.
Kliininen kulku
Juuri ennen neiti A:n osallistumista geneettiseen tutkimukseen hänen hoitotiiminsä aloitti hänen diagnoosinsa ja hoitonsa uudelleenkäsittelyn. Farmakologisesti hoidon tavoitteena oli poistaa tarpeettomat lääkkeet, jotka saattoivat vaikuttaa käyttäytymisen säätelyhäiriöön tai akatemiaan (eli minimoida bentsodiatsepiinit ja tyypilliset antipsykootit). Hän näytti hyötyvän näistä interventioista; hän pystyi kuitenkin vain osittain osallistumaan käyttäytymiseen liittyviin interventioihin tarkkaamattomuuden, pakkomielteisten ajatusten ja rajoitetun kognitiivisen prosessoinnin vuoksi. Hänelle kokeiltiin stimulanttia, joka oli hyvin siedetty ja johti tarkkaavaisuuden paranemiseen. Toistuvien kuukautisia edeltävien mielialaoireiden vuoksi hänelle aloitettiin oraalinen ehkäisyvalmiste, jonka hän ja henkilökunta uskoivat vähentävän ärtyneisyyttä ja ahdistuneisuutta.
Käyttäytymisinterventioissa keskityttiin tavoitteisiin, jotka olivat sopeutumistaitojen vahvistaminen, turhautumisen käsitteleminen gestalt-terapeuttisten tekniikoiden avulla ja johdonmukaisen toimintaympäristön tarjoaminen (näennäisesti vähäiset häiriöt hänen päivittäisissä rutiineissaan johtivat usein itsemurhayritykseen ja kliinisten oireiden pahenemiseen). A oli päivittäin tekemisissä palveluntarjoajansa kanssa terapeuttisen liiton luomiseksi ja perus selviytymisstrategioiden vahvistamiseksi. Ottaen huomioon hänen huomattavan ahdistuneisuutensa muutosta kohtaan ja riippuvuutensa 1:1-tarkkailusta katsottiin, että ehkä paras strategia oli selittää potilaalle, että 1:1-tarkkailu olisi pitkäaikainen interventio ja että se tuskin muuttuisi huomattavan pitkään aikaan. Terapiassa keskityttiin itsenäisyyden vahvistamiseen tähtääviin strategioihin, kuten tuen etsimiseen, hänen kamppailujensa sanallistamiseen ja päivittäisten toimintojensa myönteisten ja kielteisten asioiden pohtimiseen. 1:1-toiminnan asteittainen vähentäminen aloitettiin (esim. osallistuminen ryhmään tai toimintaan ilman 1:1-henkilökuntaa), minkä jälkeen etäisyyttä 1:1-henkilökuntaan lisättiin ja istuminen päivähuoneessa ilman henkilökuntaa vähitellen. Vaikka tunteenpurkauksia esiintyi edelleen (esim. huutamista ja pään hakkaamista, mikä johti 1:1-tarkkailuun ja hätälääkitykseen), ne olivat huomattavasti vähentyneet. Tätä kirjoitettaessa A osallistui säännöllisesti ryhmämuotoisiin virkistysretkiin, ja sairaalasta kotiutumista suunniteltiin.
Hoitotiimille ilmoitettiin A:n luvalla 15q11.2 (BP1-BP2) -deleetiosta. Hoitotiimi totesi, että tieto patogeenisesta harvinaisesta CNV:stä tarjosi hyödyllistä varhaista tukea heidän uudelleenkäsitteellistämiseensä neiti A:n ensisijaisesta diagnoosista, joka oli läpäisevämpi DD ja ID kuin ensisijaisesti psykoosi.