Agomelatiini on melatoniinianalogi, joka on kehitetty olettaen, että epänormaali vuorokausirytmi voi vaikuttaa masennukseen. Tämä teoria on kuitenkin edelleen todistamaton. Lue sen mahdollisista käyttötarkoituksista ja haittavaikutuksista tästä viestistä.
Disclaimer: Agomelatiinia ei ole hyväksytty Yhdysvalloissa. Kehitys Yhdysvaltain markkinoille lopetettiin lokakuussa 2011. Suurimpana huolenaiheena oli, että tehoa ei ollut osoitettu riittävästi. Tämä lääke hyväksyttiin Euroopassa vuonna 2009 ja Australiassa vuonna 2010, jossa sitä voi käyttää vain lääkärin määräyksellä. Keskustele oireistasi lääkärisi kanssa. Hän diagnosoi ja hoitaa terveysongelmasi.
Mitä on agomelatiini?
Yleiskatsaus
Agomelatiini (Valdoxan) kehitettiin epätyypilliseksi masennuslääkkeeksi sillä perusteella, että epänormaalit vuorokausirytmit voivat vaikuttaa masennukseen. Tämä teoria vaatii vielä lisäkokeita ihmisillä, jotta se voidaan riittävästi todentaa .
Eräs masennuslääkkeiden ryhmä on selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI-lääkkeet). Toisin kuin SSRI-lääkkeet, agomelatiini todennäköisesti aktivoi melatoniinireseptoreita (MT1 ja MT2) ja salpaa 5-HT2C-serotoniinireseptoria .
Agomelatiinia ei ole hyväksytty käytettäväksi Yhdysvalloissa.
Tälle lääkkeelle tehtiin Yhdysvalloissa useita vaiheen III kliinisiä tutkimuksia. Vuoden 2011 loppupuolelle asti agomelatiini oli listattu aikataulun mukaisesti toimitettavaksi Food Drug Administrationille (FDA). Kehitys Yhdysvaltain markkinoille kuitenkin keskeytettiin ja peruutettiin lokakuussa 2011, kun viimeisimmät kliinisten tutkimusten tulokset tulivat saataville .
Tällä hetkellä agomelatiini on hyväksytty Euroopan unionissa merkittävän masennuksen hoitoon .
VAikutusmekanismi
Agomelatiini aktivoi melatonergisiä M1- ja M2-reseptoreita ja estää serotonergisiä 5-HT2C-reseptoreita .
Vaikka agomelatiini on molekyylisesti samankaltainen kuin melatoniini, sillä on pidempi puoliintumisaika .
Agomelatiinin puoliintumisaika on 2,3 tuntia, kun taas melatoniinin puoliintumisaika on 50 minuuttia. Agomelatiini saattaa myös sitoutua melatoniinireseptoreihin voimakkaammin kuin melatoniini .
Salpaamalla 5-HT2C-reseptoreita dopaminergisillä ja noradrenergisillä reiteillä agomelatiini saattaa nostaa dopamiini- ja noradrenaliinipitoisuuksia aivoissa (prefrontaalisessa aivokuoressa mutta ei limbisessä järjestelmässä). Tutkijat olettavat, että tämä saattaa parantaa mielialaa ja tarjota nootrooppista kognitiivista parannusta .
Tutkijat viittaavat myös siihen, että agomelatiini saattaa lisätä spontaanisti aktiivisten neuronien lukumäärää ja dopaminergisten neuronien purkautumisaktiivisuutta ventraalisella tegmentaalisella aivoalueella .
Tutkimus masennuksesta & Muut sairaudet
Joidenkin teorioiden mukaan masennus liittyy tiettyihin poikkeavuuksiin limbisessä järjestelmässä (aivojen osa, joka liittyy tunteisiin ja muistiin) ja vuorokausirytmissä. Tutkijat tutkivat, miten seuraavat muutokset voivat liittyä masennukseen:
- HPA-akselin toimintahäiriö, kohonnut CRH, kohonnut kortisoli ja ”kortisoliresistenssi” aivoissa .
- Epäterveelliset nukkumistottumukset ja vuorokausirytmiin liittyvät ongelmat, jotka voivat aiheuttaa sen, että ihmiset valvovat myöhemmin ja heräävät myöhemmin .
- Aivojen tulehdus, suolistotulehdus, ”sairauskäyttäytyminen” sekä tryptofaanin ja serotoniinin tuotanto .
- Vähentyneet BDNF-tasot .
Lisälaadukkaita lisätutkimuksia tarvitaan kuitenkin sen selvittämiseksi, kuinka paikkansapitäviä nämä hypoteesit ja mahdolliset biomarkkerit ovat. Mitään niistä ei ole vahvistettu laajamittaisissa tutkimuksissa.
Agomelatiinin mahdolliset käyttötarkoitukset
Agomelatiinia ei ole hyväksytty Yhdysvalloissa. Keskustele oireistasi lääkärisi kanssa, jonka tulisi suositella hyväksyttyä lääkehoitoa tilallesi.
Mielialahäiriöt
Stimuloimalla melatoniinireseptoreita agomelatiinin oletetaan resynkronoivan vuorokausirytmiä ulkoisen ympäristön kanssa. Eläinkokeissa agomelatiini palautti dysfunktionaalisen uni-valverytmin, jota edusti REM- ja hidasaaltoisen unen keston pidentyminen akuutin oraalisen annostelun jälkeen .
Euroopassa agomelatiini on tarkoitettu aikuisten vakavien masennusjaksojen hoitoon .
Ihmisiä koskevat rajoitetut tutkimukset viittaavat siihen, että täydentävä agomelatiini voi olla hyödyllinen myös akuutin kaksisuuntaisen masennuksen hoidossa .
Yksi avoin tutkimus viittaa siihen, että agomelatiini monoterapiana voi parantaa kausiluonteista mielialahäiriötä (SAD). Tarvitaan kuitenkin vielä laajempia kaksoissokkoja, satunnaistettuja, lumekontrolloituja tutkimuksia, jotta agomelatiinin kliininen arvo SAD:n hoidossa voitaisiin määritellä tarkemmin .
Tämänhetkinen näyttö viittaa lisäksi siihen, että pelkkä agomelatiini ei ehkä ole tehokas monoterapiana unipolaarisen tai bipolaarisen masennuksen tai skitsoaffektiivisen masennuksen hoidossa todennäköisesti sen ainutlaatuisen toimintamekanismin vuoksi .
Ahdistuneisuushäiriöt
Kliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että agomelatiinia voidaan käyttää masennukseen liittyvien ahdistusoireiden lisähoitona. Kliinisissä tutkimuksissa agomelatiini osoitti kykenevänsä parantamaan vakavan masennuksen ahdistuneisuusoireita .
Rajallisten kliinisten tutkimusten mukaan agomelatiini saattaa parantaa myös yleistynyttä ahdistuneisuushäiriötä (GAD) ihmisillä, joilla ei ole masennusta.
Yksessä tutkimuksessa (kaksoissokkoutettu satunnaistettu kontrolloitu tutkimus), johon osallistui yli 400 potilasta 12 viikon ajan, agomelatiini osoittautui yhtä tehokkaaksi kuin esitalopraami ahdistuneisuusoireiden lievittämisessä .
Parissa muussa tutkimuksessa saatiin myönteisiä tuloksia. GAD:tä sairastavilla on kuitenkin usein muita psykiatrisia ja lääketieteellisiä sairauksia. Siksi tulevissa tutkimuksissa olisi selvitettävä agomelatiinin vaikutuksia ahdistuneisuuteen todellisessa, yleisessä potilaspopulaatiossa .
Fibromyalgia
Melatoniinilla, serotoniinilla ja noradrenaliinilla on suuri merkitys neuropaattisissa kipuhäiriöissä. Agomelatiini saattaa vähentää neuropaattista kipua fibromyalgiatapauksissa, jotka eivät ole aiemmin vastanneet lääkehoitoon, mahdollisesti estämällä serotonergistä reseptoria 5-HT2C .
Olemassa olevissa tutkimuksissa oli kuitenkin useita rajoituksia: pieni otoskoko, lyhyt kesto, kontrolliryhmien puuttuminen. Lisäksi fibromyalgiapotilailla on paljon masennus- ja ahdistuneisuushäiriöitä. Siksi on vaikea erottaa fibromyalgian parannuksia agomelatiinin masennuslääkkeellisistä vaikutuksista .
Lisätutkimukset
Agomelatiinin vaikutuksia BDNF:ään, välittäjäainetasapainoon, luuston ja lihasten terveyteen sekä tulehdukseen ei ole vielä selvitetty laajamittaisissa kliinisissä tutkimuksissa.
Siten alla esitettyjen tutkimusten pitäisi ohjata jatkotutkimuksia, mutta niiden perusteella ei voida tehdä johtopäätöksiä agomelatiinin lisäindikaatioista ja/tai -käyttökohteista.
Agomelatiinia saa käyttää vain lääkärin valvonnassa maissa, joissa sitä valvova viranomainen on hyväksynyt sen.
Vaikutukset BDNF:ään
Tutkijat uskovat, että hippokampuksen BDNF saattaa parantaa synaptista plastisuutta, mikä voisi teoriassa parantaa aivojen kykyä oppia, tallentaa ja saada käyttöönsä uutta tietoa .
Jatkuvassa tutkimuksessa selvitetään, kasvattaako agomelatiini BDNF:n tasoja hippokampuksessa ja lisää siten olemassa olevien hermosolujen ja synapsien eloonjäämistä sekä uusien synapsien kasvua ja tuotantoa .
Ensimmäisen hypoteesin mukaan kohonnut BDNF voi auttaa ehkäisemään stressin aiheuttamaa visuaalisen muistin ja avaruudellisen oppimisen heikkenemistä .
Jotkut tutkijat uskovat, että agomelatiini voi vaikuttaa pitkäaikaiseen käyttäytymisvasteeseen stressiin lievittääkseen mielialahäiriöiden oireita ja parantaakseen fysiologisesti aivojen kykyä selviytyä stressitilanteista . Heidän hypoteesinsa ovat vielä todistamattomia .
Muut tutkimusperusteet pyrkivät selvittämään, lisääkö agomelatiini CREB:tä (cAMP-vaste-elementtiä sitova proteiini), jonka oletetaan ehkäisevän ympäristön stressitekijöiden degeneratiivista vaikutusta hippokampukseen .
Vaikutukset välittäjäaineiden vapautumiseen
Salpaamalla serotonergistä reseptoria 5-HT2C agomelatiini todennäköisesti lisää noradrenaliinin ja dopamiinin vapautumista otsalohkossa. Tutkijat uskovat, että tämä voi parantaa päivämotivaatiota ja auttaa torjumaan mielialahäiriöiden fyysisiä ja psyykkisiä vaikutuksia, vaikka niiden kanta on edelleen heikosti tutkittu .
Vaikutukset luustoon ja lihaksiin
Tulehduksellisia sytokiineja tuottavat solut käynnistääkseen paikallisen tulehduksen ja immuunivasteen ja ylläpitääkseen luun tasapainoa .
Tulehduksellisten sytokiinien kontrolloimattomat määrät voivat heikentää luun palautumiseen ja ylläpitoon osallistuvan osteoblastien ja osteoklastien aktiivisuuden tasapainoa .
Korkea IL-1β:n, IL-6:n ja TNF-α:n määrä voi jopa heikentää luita; näiden sytokiinien yhteyttä osteoporoosiin, niveltulehdukseen, luun eroosioon, ruston hajoamiseen ja jopa iensairauksiin tutkitaan parhaillaan .
Tutkijat tutkivat lisäksi, vähentääkö agomelatiini proinflammatoristen sytokiinien TNF-α:n, IL-1β:n ja IL-6:n tasoja .
Estäessään näitä mahdollisesti haitallisia sytokiineja agomelatiini vaikuttaisi teoriassa luuston terveyteen. Agomelatiinin vaikutuksia luuston terveyteen ihmisillä ei kuitenkaan tunneta .
Jotkut tutkijat olettavat, että agomelatiini nostaa sekä IGF-1:n että kasvuhormonin tasoja stimuloimalla melatoniinireseptoreita, jotka säätelevät hormonien erittymistä unen aikana .
Toinen potentiaalinen agomelatiinitutkimusalue on sen vaikutukset lihasvoimaan. Agomelatiinilla hoidetut jyrsijät osoittivat lihasvoiman ja -tiheyden lisääntyneen, mutta kliiniset tiedot puuttuvat kokonaan .
Tulehdus
Lipopolysakkaridit (LPS) on bakteeritoksiini. Se voi vuotaa verenkiertoon ihmisillä, joilla on lisääntynyt ruoansulatuskanavan läpäisevyys tai ”vuotava suolisto”. Se on yhdistetty tulehdukseen ja aineenvaihduntaongelmiin, kuten insuliiniresistenssiin, liikalihavuuteen, diabetekseen ja sydänsairauksiin, vaikka useimmat näistä yhteyksistä ovat edelleen epäselviä.
Rotilla agomelatiini vähentää LPS:n indusoimia tulehdussytokiineja IL-1beta ja IL-6. Samassa tutkimuksessa agomelatiini deaktivoi NF-kB:tä, proteiinia, joka käynnistää immuunijärjestelmän tulehdusreaktiot .
Agomelatiinin haittavaikutukset ja vaarat
Haittavaikutukset
Agomelatiinin mahdollisia haittavaikutuksia ovat :
- Ahdistuneisuus
- Selkäkipu
- Sisäinen ummetus
- Ripuli
- Huimaus
- Uneliaisuus
- Ylimääräinen hikoilu
- Väsymys
- Unettomuus
- Migreenit ja päänsärky
- Päänsärky
- Pahoinvointi
Tärkeää, agomelatiini voi nostaa maksaentsyymiarvoja ja saattaa vahingoittaa maksaa.
Hoidon aikana transaminaaseja on seurattava säännöllisesti ja hoito on lopetettava, jos transaminaasit ylittävät kolminkertaisesti normaalin ylärajan .
Riskit
Maksavaurio
Lääkärin on tehtävä maksan toimintakokeet kaikille potilaille ennen hoidon aloittamista. Hoitoa ei saa aloittaa, jos transaminaasit ylittävät kolme kertaa normaalin ylärajan .
Lisäentsyymiseulonta on tehtävä 3, 6, 12 ja 24 viikon kuluttua. Jos annosta suurennetaan, seulontajakso on aloitettava uudelleen. Viimeinen seulonta hoidon jälkeen on myös suositeltavaa .
Agomelatiinin käyttö on lopetettava, jos maksaentsyymiseulonta osoittaa veren transaminaasien 3-kertaista nousua. Varo oireita, jotka voivat viitata mahdolliseen maksavaurioon, kuten tummaa virtsaa, vaaleaa ulostetta, ihon tai silmien kellastumista, vatsakipua tai uutta/toistuvaa väsymystä .
Yliannostus
Tiedot agomelatiinin yliannostuksesta ovat rajalliset, mutta yliannostuksen oireita voivat olla :
- Agitaatio
- Ahdistuneisuus
- Huimaus
- Uneliaisuus
- Väsymys
- Väsymys
- Pahoinvointi
- Jännittyneisyys
Eräässä tapauskertomuksessa henkilö otti yliannoksen 2450 mg:n annoksella, mutta hän toipui .
Itsemurhariski
Kuten kaikkiin masennuslääkkeisiin liittyy mahdollinen itsemurhariski. Henkilöiden, joilla on suuri itsemurhariski, on oltava lääkärin tarkassa seurannassa .
Agomelatiinin annostus
Agomelatiinia määrätään (Valdoxan-nimellä) 25 mg:n tabletteina, jotka otetaan tyypillisesti kerran vuorokaudessa nukkumaanmenoaikaan. Annostus voidaan muuttaa 50 mg:aan (2 x 25 mg:n tablettia), joka otetaan nukkumaan mennessä, jos agomelatiinihoito ei tehoa kahden viikon jälkeen .
Agomelatiinilla annettava masennuslääkehoito kestää tyypillisesti vähintään kuusi kuukautta .
Agomelatiinia ei pidä määrätä iäkkäille (75 vuotta täyttäneille) .
Agomelatiinia ei pidä määrätä iäkkäille (yli 75-vuotiaille) .