Den ekstracellulære matrix er et netværk af molekyler, der primært fungerer som støtte for celler og væv i kroppen. Det er en stor del af bindevævet og er opdelt i den interstitielle matrix og basalmembranen. Den interstitielle matrix består af forskellige ECM-molekyler og celler, der løst blander sig med hinanden, mens kældermembranen er sammensat af ark af ECM-molekyler. ECM-molekylerne består for det meste af forskellige proteiner, proteoglykaner og hyaluronan. Cellerne i bindevævet udskiller ECM-molekyler og udtrykker receptorer til fasthæftning til dem for at støtte og muliggøre vækst og proliferation. ECM-molekyler er også særligt vigtige for udvikling, cellemigration, vævshomøostase og endda tumorinvasion.
Extracellulære matrixproteiner i udvikling og sygdom
Den ekstracellulære matrix (ECM) har vist sig at være afgørende for embryonal udvikling og vævsvedligeholdelse. Faktisk er forstyrrelser af visse ECM-proteiner skadelige for vævsudviklingen og kan føre til død. For eksempel er mutationer i fibronectin hos mus dødelige på grund af defekt udvikling af neuralrøret, hjertet, vaskulaturnetværket og ekstra-embryonale væv. Osteonectin-null-mus har nedsat knogleomdannelse på grund af et lavt antal osteoklast- og osteoblastceller, hvilket resulterer i osteopeni. Periostin-null-mus viser en subpopulation af MF20/myosin tung kæde-positive myocytter og α-smooth muscle actin-positive celler i hjerteklapkassens mesenchym; en population af celler, der ikke ses i normal kasseudvikling. Og in vitro-tilsætning af renset periostin resulterede i reduceret ekspression af myokardiemarkører samt en stigning i fibroblastmarkører, hvilket indikerer, at periostin kan spille en rolle ved at tilskynde til differentiering af hjertefibroblaster, mens det forhindrer differentiering af klapprogenitorceller til kardiomyocytter og glatte muskelceller.
Klinisk set er visse sygdomme eller lidelser blevet forbundet med eller forårsaget af en ændring i den ekstracellulære matrix. Ehlers-Danlos syndromer beskriver f.eks. en gruppe arvelige lidelser, der er forbundet med bindevæv. Der er især tale om en forstyrrelse i kollagenproteiner og tilhørende remodelleringsenzymer, der resulterer i skrøbelighed i hud, ledbånd, blodkar og indre organer. Selv om den generelle årsag er kendt, gør heterogeniteten i mutationerne det vanskeligt at kende den nøjagtige molekylære årsag og dermed vanskeligt at behandle. Osteogenesis imperfecta, også kendt som skør knoglesygdom, påvirker også bindevævet, som regel på grund af defekter i kollagen I-produktion og -organisering. Marfans syndrom er karakteriseret ved mutationer i fibrillin-1, der forårsager en uregelmæssig samling af elastinfibre og deraf følgende defekter i aorta og hjerteklapper. Desuden er ændringer i ekspression og aktivitet af matrixmetalloproteaser (MMP’er), en familie af enzymer, der nedbryder ekstracellulære matrixproteiner og derved fremmer vævsremodellering, blevet forbundet med kronisk hjertesvigt (CHF). Især er der blevet observeret en stigning i MMP-2, MMP-9, MMP-3 og MMP-13 hos patienter med hjerteinsufficiens. Selv om MMP’erne ikke er en direkte ændring af vævets ekstracellulære matrixproteiner, vil de diktere sammensætningen af ECM-mikromiljøet, hvilket kan påvirke de mekaniske egenskaber, celle-celle-kontakt og intracellulær signalering af cellerne i hjertet.
Extracellulære matrixproteiner og hjernen
Integriner er receptorer på celleoverflader, som er ansvarlige for genkendelse af ECM og efterfølgende cellulær respons. De er heterodimere receptorer, der er opdelt i to funktionelle underenheder, α og β. Da ECM-molekyler har forskellige kemiske sammensætninger og interagerer med hinanden for at danne specifikke strukturelle mønstre, reagerer integriner på deres bundne ECM’er som en kombination af de to underenheder baseret på kemiske såvel som fysiske signaler.
Integriner er de receptorer på celleoverflader, der er ansvarlige for genkendelse af ECM og efterfølgende cellulære respons. De er heterodimere receptorer, der er opdelt i to funktionelle underenheder, α og β. Da ECM-molekyler har forskellige kemiske sammensætninger og interagerer med hinanden for at danne specifikke strukturelle mønstre, reagerer integrinerne på deres bundne ECM’er som en kombination af de to underenheder baseret på kemiske såvel som fysiske signaler. I løbet af udviklingen udtrykker neuroner et stort antal integrinreceptorer for at hjælpe med at koordinere vellykkede neurale netværk, men antallet reduceres i den voksne hjerne. Neuroner under udvikling har derfor evnen til at vokse på flere forskellige ECM-proteiner baseret på deres karakteristiske integrinreceptorer. Under celleudvæksten kaldes den forreste ende af neuronen for vækstkeglen. Det er en amøboid struktur med filopodia-udvækster, der reagerer på ekstracellulære signaler i et forsøg på at nå en målcelle for at skabe en synapse. Neuronernes vækstkegler har et stort antal integriner, der enten kan forårsage axonvækst eller hæmning baseret på responsen på miljøfaktorer. Når en vækstkegle udsættes for en gradient af kemiske signaler i sine omgivelser, stikker filopodierne ud som et svar på polymerisation af aktin og udsættes for forskellige koncentrationer af de kemiske signaler afhængigt af deres placering. De filopodier, der er udsat for en højere koncentration af det kemiske cue, vil have et højere antal integrinbindinger end de filopodier, der er udsat for mindre koncentrerede cues. Baseret på sekundære budbringere polariseres vækstkeglen derefter som reaktion på de kemiske cues, hvilket fører til sammentrækning af cellen og depolymerisering i den bagvedliggende ende af cellen. Hvis et ECM-protein, der tiltrækker neuroner, præsenteres for en neuronal vækstkegle, vil integrinerne derfor binde sig til proteinet og få axonen til at vokse mod den højere koncentration af proteinet..
Under udviklingen udtrykker neuroner et stort antal integrinreceptorer for at hjælpe med at koordinere vellykkede neurale netværk, men reduceres i antal i den voksne hjerne. Neuroner under udvikling har derfor evnen til at vokse på flere forskellige ECM-proteiner baseret på deres karakteristiske integrinreceptorer, der er til stede. Under celleudvæksten kaldes den forreste ende af neuronen for vækstkeglen. Det er en amøboid struktur med filopodia-udvækster, der reagerer på ekstracellulære signaler i et forsøg på at nå en målcelle for at skabe en synapse. Neuronernes vækstkegler har et stort antal integriner, der enten kan forårsage axonvækst eller hæmning baseret på responsen på miljøfaktorer. Når en vækstkegle udsættes for en gradient af kemiske signaler i sine omgivelser, stikker filopodierne ud som et svar på polymerisation af aktin og udsættes for forskellige koncentrationer af de kemiske signaler afhængigt af deres placering. De filopodier, der er udsat for en højere koncentration af det kemiske cue, vil have et højere antal integrinbindinger end de filopodier, der er udsat for mindre koncentrerede cues. Baseret på sekundære budbringere polariseres vækstkeglen derefter som reaktion på de kemiske cues, hvilket fører til sammentrækning af cellen og depolymerisering i den bagvedliggende ende af cellen. Hvis et ECM-protein, der tiltrækker neuroner, præsenteres for en neuronal vækstkegle, vil integrinerne derfor binde sig til proteinet og få axonen til at vokse i retning af den højere koncentration af proteinet. ECM-proteinerne i hjernen består hovedsageligt af kollagen, laminin, fibronectin, vitronectin og tenascin.
Fig. 1 ECM-proteiner til stede i hjernen med integrinreceptorer, berørte neuronaltyper og inducerede funktioner.