Det urtepræparat DJT, der blev anvendt i denne undersøgelse, blev fremstillet under GMP (Good Manufacturing Practices) og leveret af Sun Ten Pharmaceutical (Taiwan). Projektet blev fuldt ud finansieret af CCMP for at påvise potentiel toksicitet eller skadelige virkninger af DJT. Bortset fra at levere partiet DJT var Sun Ten Pharmaceutical ikke involveret i nogen anden form for sponsorering, undersøgelsesdesign eller overvågning af deltagerne.
Fremstilling af urterne
Alle urtekomponenter i DJT blev fremstillet i en stor computerstyret kedel, hvor flygtige olier med terapeutiske værdier blev opsamlet og sprøjtet ind i et to-etagers højvakuumtørringskammer. Urternes aktive bestanddele blev omdannet til granulerede forbindelser, der var fem gange mere koncentreret end de rå urter. Disse granulerede forbindelser blev derefter vakuumtørret ved lave temperaturer, inden de blev suget over i et separat sterilt rum, hvor de blev aftappet, mærket og forseglet. Til kvalitetssikring af de aktive ingredienser i DJT blev der anvendt HPLC-fingeraftryk (high performance liquid chromatography) til at identificere stofferne i det færdige produkt . Der blev foretaget en ekstraktionsproces, som kræves i henhold til CCMP-bestemmelserne, hvor der blev anvendt vand til at fjerne AA-I fra Asarum heteropoides-rødder, et nefrotoksisk stof, der hovedsagelig findes i bladene og/eller plantedele . Flydende kromatografi – tandem-massespektrometri (LC/MS/MS) , en mere følsom metode, var blevet udført af Bureau of Food and Drug Analysis of the Department of Health forud for den aktuelle undersøgelse for at sikre, at AA-I var på et ikke påviseligt niveau. Hver batch DJT blev også testet for E. coli, Salmonella (bakterietælling) og tungmetaller.
Rekruttering af forsøgspersoner
Denne prospektive opfølgningsundersøgelse blev koordineret fra National Taiwan University, mens deltagerne blev tilmeldt gennem to forskningsklinikker i det nordlige Taiwan: Chinese Medicine Branch og Yangming Branch af Taipei City Hospital. Undersøgelsen blev godkendt af Joint Institutional Review Board for Traditional Chinese Medicine of Taiwan (JIRBTCM94-0426-01). Alle deltagere gav et underskrevet og informeret samtykke, inden de deltog i undersøgelsen.
Inklusionskriterier
Deltagerne blev rekrutteret gennem avisannoncer og flyers, der blev hængt op i klinikker og på sundhedsmesser mellem april og oktober 2005. Status for slidgigt i knæet blev bekræftet ved røntgenfotografering (milde til moderate osteofytter og/eller indsnævring af ledspalten). Kvalificerede deltagere var mindst 18 år gamle med symptomatisk slidgigt i mindst ét knæ og havde søgt lægehjælp i løbet af de to uger forud for undersøgelsen. Deltagerne havde ikke været involveret i andre medicinske forsøg tre måneder før undersøgelsen. Deltagerne skulle afbryde brugen af enhver nuværende medicin, herunder konventionelle eller urteprodukter mod gigt, mindst to uger før den første screening til undersøgelsen.
Udelukkelseskriterier
Rheumatoid, inflammatorisk eller enhver anden form for gigt; artroskopi eller intraartikulære kortikosteroider/hyaluronsyreinjektioner i den foregående måned; ethvert tegn på nyre- eller leverdysfunktion som defineret ved et niveau på mindst 1.5 gange den øvre referencegrænse ; ukontrolleret hypertension; diabetes mellitus; eller tegn på kræft.
Studiedesign og procedure
Alle sygeplejersker, der deltog i undersøgelsen, deltog i en standardiseret træningssession for at sikre konsistens og for at opfylde GCP-kravene (Good Clinical Practices) i undersøgelsesprotokollen. Deltagernes egnethed blev vurderet under de to første besøg på klinikken. Efter det første screeningsbesøg gik deltagerne ind i en indkøringsfase for at bestemme baseline-data om deres symptomer og deres livskvalitet; hver deltager gennemgik også en helbredsbedømmelse, herunder komplet blodtælling og biokemiske funktionstest. Disse data blev indsamlet for at sikre, at de enkelte deltagere opfyldte kriterierne for at komme i betragtning, og for at frasortere deltagere med potentiel dårlig overholdelse af reglerne. Efter indkøringsfasen fik hver deltager tilstrækkeligt med DJT til at påbegynde behandlingen i en dosis på 2,5 g to gange dagligt.
Der blev planlagt efterfølgende undersøgelsesbesøg i den første, anden og fjerde uge, hvor eventuelle symptomer på knæet og bivirkninger blev vurderet ved hvert besøg. Ved afslutningen af forsøget fik deltagerne en yderligere fysisk undersøgelse, herunder blodprøver. Deltagerne blev kontaktet pr. telefon en til to dage før hvert besøg for at tilskynde dem til fortsat at overholde reglerne. I hele undersøgelsesperioden blev der foretaget optælling af overskydende pakker for at overvåge hver enkelt deltagers overholdelse af reglerne. Forbruget af redningsmedicin med ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID) blev også registreret ved hvert besøg.
Effektivitet/Tolerabilitet
De primære resultatparametre, der blev evalueret før og under den fire ugers intervention, var underskalaer for smerte, stivhed og fysisk funktion sammen med den globale smertevurdering ved hjælp af en 100-mm “visuel analog skala” (VAS) fra Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis (WOMAC) index . Vi købte WOMAC-formularen på kinesisk sprog direkte fra forfatteren . Ændringer i livskvaliteten blev også vurderet ved hjælp af World Health Organization Quality of Life questionnaire – Taiwan brief version (WHOQOL-BREF) . Hver forsøgspersons fysiske konstitution blev også kategoriseret ved hjælp af et spørgeskema til identifikation af mønstre, eller “bian zheng” i kinesisk medicinsk terminologi, baseret på de kriterier, der anbefales i Zhongyao Xinyao Linchuang Yanjiu Zhidao Yuanze (retningslinjerne for klinisk forskning i nye kinesiske lægemidler) . Spørgeskemaet bestod af følgende kategorier: hyppighed af smerter, modvilje mod kulde og slaphed i lænden og knæene (som hver især blev vurderet i form af “lejlighedsvis eller mindre”, “ofte” eller “så hyppigt, at det forstyrrer arbejdet”) og varighed af stivhed (“mindre end en time” eller “mere end en time”).
WOMAC-indekset er et flerdimensionalt, sygdomsspecifikt, selvadministreret mål for sundhedstilstand. Det undersøger klinisk vigtige, patientrelevante symptomer inden for områderne smerte, stivhed og fysisk funktion hos patienter med knæartrose. Instrumentet består af 24 spørgsmål (fem om smerte, to om stivhed og 17 om fysisk funktion) og kan udfyldes på mindre end fem minutter. Der blev indført vægtninger for at lægge de fem spørgsmål om smerte sammen til en samlet sumscore, som hovedsagelig kvantificerer sværhedsgraden af knæsmerter i forbindelse med forskellige daglige aktiviteter, og den samme proces blev gennemført for stivhed og fysisk funktion. VAS-versionen af WOMAC er gyldig, pålidelig og tilstrækkeligt følsom til at påvise klinisk vigtige ændringer i sundhedstilstanden efter en række forskellige indgreb . Den taiwanske version af WHOQOL-BREF omfatter fire domæner (dvs. fysisk, psykologisk, social og miljømæssig) med 24 facetter og to nationale elementer om den generelle livskvalitet (QOL) og det generelle helbred , hvor højere score indikerer bedre QOL .
Sikkerhedsvurdering
Routinemæssige hæmatologiske og biokemiske data blev indsamlet ved baseline og i uge 4, herunder komplet blodtælling og trombocytter, serumniveauer af kreatinin, BUN, AST, ALT, albumin/globulin (A/G), urinsyre og urinniveauer af N-acetyl-β-D-glucosaminidase og retinolbindende protein. En forskningssygeplejerske overvågede også aktivt eventuelle bivirkninger og registrerede eventuelle uventede tegn, symptomer eller følelser i løbet af undersøgelsesperioden.
Statistisk analyse
Vores analyser fokuserede primært på ændringer i WOMAC-vurderingens tre-domænekonstruktion (smerte, stivhed og fysisk funktion) sammen med WHOQOL-målene. Behandlingseffekterne blev beskrevet som ændringer af de gennemsnitlige forskelle blandt deltagerne mellem de scoringer, der blev målt ved hvert besøg i uge 1, 2 og 4 og ved baseline. Separate lineære regressionsmodeller blev konstrueret for responsvariablerne for de differentierede scorer på underskalaerne for smerte, stivhed og fysisk funktion, VAS-smerte og WHOQOL-BREF-domænerne.
De forklarende variabler i den endelige regressionsmodel var køn, alder, baseline-sværhedsgraden af slidgigt, interaktionen mellem alder og køn, BMI (i kg/m2), modvilje mod kulde, slaphed i lænden og knæene og brug af NSAID-restitutionsmedicin. For at vi kunne undersøge forbedringen på tværs af de 3 besøg, blev to indikatorvariabler for besøg i uge 2 og 4 også inkluderet i regressionsmodellen. Koefficienterne for de to indikatorvariabler repræsenterer forskellene mellem den gennemsnitlige værdi af de målte scorer for besøgene i uge 2 og 4 i forhold til dem i uge 1. Fejltermerne blev antaget at være korreleret mellem de tre gentagne målinger på hver deltager. Endelig blev hvert enkelt WOMAC-scoreelement også undersøgt separat for at identificere eventuelle WOMAC-elementer, der er følsomme over for behandling med DJT. Estimaterne af koefficienter og standardfejl for estimaterne i de multiple regressionsmodeller med korrelerede fejltermer blev opnået ved hjælp af generaliserede mindste kvadraters funktion i pakken nlme version 3.1-60 i en gratis statistisk software R version 2.1.1 .