Symbyax

Bivirkninger

De følgende bivirkninger er beskrevet mere detaljeret i andre afsnit af mærkningen:

• Selvmordstanker og -adfærd hos børn og unge:
  • Selvmordstanker og -adfærd hos børn og unge, og unge voksne
  • Øget dødelighed hos ældre patienter med demens-relateret psykose
  • Neuroleptisk malignt syndrom (NMS)
  • Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)
  • Hyperglykæmi
  • Dyslipidæmi
  • Vægtforøgelse
  • Serotoninsyndrom
  • Angle-Closure Glaucoma
  • Allergiske reaktioner og udslæt
  • Aktivering af mani/hypomani
  • Tardive dyskinesi
  • Orthostatisk hypotension
  • Fald
  • Leukopeni, Neutropeni, og agranulocytose
  • Dysfagi
  • Kramper
  • Abnormale blødninger
  • Hyponatriæmi
  • Potentiale for kognitiv og motorisk svækkelse
  • Dysregulering af kropstemperaturen
  • QT-forlængelse
  • Anticholinergiske (antimuskariniske) virkninger
  • Hyperprolaktinæmi
  • Bivirkninger ved ophør

  Erfaringer fra kliniske forsøg

  Da kliniske forsøg er udført under meget varierende forhold, bivirkninger, der er observeret i kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke kan sammenlignes direkte med antallet af bivirkninger, der er observeret i kliniske forsøg med et andet lægemiddel, og de afspejler eller forudsiger ikke nødvendigvis det antal bivirkninger, der observeres i praksis.

  Dataene i tabellerne repræsenterer andelen af personer, der mindst én gang har oplevet en behandlingsudløsende bivirkning af den angivne type. En bivirkning blev betragtet som behandlingsfremkaldende, hvis den opstod for første gang eller forværredes under behandling efter baseline-evaluering.

  Voksne

  Informationerne nedenfor stammer fra en klinisk undersøgelsesdatabase for SYMBYAX bestående af 2547 patienter med behandlingsresistent depression, depressive episoder i forbindelse med bipolar I-sygdom, major depressiv lidelse med psykose eller seksuel dysfunktion med ca. 1085 patientår med ca. 1085 patientårs eksponering. Betingelserne og varigheden af behandlingen med SYMBYAX varierede meget og omfattede (i overlappende kategorier) åbne og dobbeltblindede faser af studier, indlagte og ambulante patienter, studier med fast dosis og dosis-titreringsstudier samt kort- eller langtidseksponering.

  Bivirkninger forbundet med ophør af behandling i kortvarige, kontrollerede undersøgelser med depressive episoder forbundet med bipolar I-syndrom og behandlingsresistent depression

  I alt afbrød 11,3 % af de 771 patienter i SYMBYAX-gruppen behandlingen på grund af bivirkninger sammenlignet med 4,4 % af de 477 patienter til placebo. Bivirkninger, der førte til afbrydelse i forbindelse med brugen af SYMBYAX (incidens på mindst 1 % for SYMBYAX og større end for placebo) ved hjælp af MedDRA Dictionary-kodning var vægtforøgelse (2 %) og sedation (1 %) sammenlignet med placebo-patienter, som havde 0 % incidens af vægtforøgelse og sedation.

  Hyppigt observerede bivirkninger i kontrollerede undersøgelser, herunder depressive episoder forbundet med bipolar I-syndrom og behandlingsresistent depression

  I kortvarige undersøgelser var de hyppigst observerede bivirkninger i forbindelse med brugen af SYMBYAX (incidens ≥5 % og mindst dobbelt så hyppig som for placebo i den SYMBYAX-kontrollerede database) ved hjælp af MedDRA Dictionary-kodning følgende:

  Den hyppigst observerede bivirkning i forbindelse med brugen af SYMBYAX (incidens ≥5 % og mindst dobbelt så hyppig som for placebo i den SYMBYAX-kontrollerede database) ved hjælp af MedDRA Dictionary-kodning var: Forstyrrelse af opmærksomheden, mundtørhed, træthed, hypersomni, øget appetit, perifert ødem, sedation, somnolens, tremor, sløret syn og vægtforøgelse. Bivirkninger rapporteret i kliniske forsøg med olanzapin og fluoxetin i kombination er generelt i overensstemmelse med behandlingsudløsende bivirkninger under olanzapin- eller fluoxetinmonoterapi.

  I en 47 ugers vedligeholdelsesundersøgelse hos voksne med behandlingsresistent depression var bivirkninger i forbindelse med brug af SYMBYAX generelt svarende til dem, der blev set i kortvarige undersøgelser. Vægtforøgelse, hyperlipidæmi og hyperglykæmi blev observeret hos SYMBYAX-behandlede patienter i hele undersøgelsen.

  Bivirkninger, der optræder med en incidens på 2 % eller mere i kortvarige kontrollerede undersøgelser, herunder depressive episoder forbundet med bipolar I-syndrom og behandlingsresistent depression

  Tabel 16 opregner de behandlingsudløsende bivirkninger, der er forbundet med brugen af SYMBYAX (incidens på mindst 2 % for SYMBYAX og dobbelt eller mere end for placebo). Kolonnen med SYMBYAX-kontrolleret omfatter patienter med forskellige diagnoser, mens kolonnen med placebo kun omfatter patienter med bipolar depression og svær depression med psykotiske træk.

  Tabel 16: Bivirkninger: Incidens i de kortvarige kontrollerede kliniske undersøgelser hos voksne

  Systemorganklasse	Bivirkning	Procentdel af patienter, der rapporterede hændelse
  		SYMBYAX- Kontrolleret (N=771)	Placebo (N=477)
  Øjenlidelser	Syn sløret	5	2
  Gastrointestinale forstyrrelser	Tør mund	15	6
  	Flatulens	3	1
  	Abdominal distension		2	0
  Allmene forstyrrelser og tilstande på indgiftsstedet	Mræthed	12	2
  	Edemaa	15	2
  	Astheni	3	1
  	Smerter	2	1
  	Pyrexia	2	1
  Infektioner og infestationer	Sinusitis	2	1
  Undersøgelser	Vægtforøgelse	25	3
  Metabolisme og ernæringsforstyrrelser	Øget appetit	20	4
  Muskuloskeletalt og bindevævssygdomme	Arthralgi	4	1
  	Smerter i ekstremiteter		3	1
  	Stivhed i bevægeapparatet	2	1
  Stivhed i muskuloskeletale organer	2	1
  Sygdomme i nervesystemet	Somnolensb	27	11
  	Tremor	9	3
  	Forstyrrelser i opmærksomheden	5	1
  Psykiatriske lidelser	Rastløshed	4	1
  	Tænker unormalt	2	1
  	Nervøsitet	2	1
  Reproduktivitet system og brystforstyrrelser	Erektil dysfunktion	2	1
  a Omfatter ødem, perifert ødem, pitting ødem, generaliseret ødem, øjenlågsødem, ansigtsødem, gravitationsødem, lokaliseret ødem, periorbitalt ødem, hævelse, ledhævelse, hævelse i ansigtet og øjenhævelse. b Omfatter somnolens, sedation, hypersomni og sløvhed.

  Extrapyramidale symptomer

  Dystoni, klasseeffekt for antipsykotika

  Symptomer på dystoni, langvarige unormale sammentrækninger af muskelgrupper, kan forekomme hos modtagelige personer i løbet af de første par dage af behandlingen. Dystoniske symptomer omfatter: spasmer i halsmusklerne, der undertiden udvikler sig til stramhed i halsen, synkebesvær, åndedrætsbesvær og/eller fremspring af tungen. Mens disse symptomer kan forekomme ved lave doser, er hyppigheden og sværhedsgraden større med høj potens og ved højere doser af første generations antipsykotiske lægemidler. Generelt kan der observeres en forhøjet risiko for akut dystoni hos mænd og yngre aldersgrupper, der modtager antipsykotika; dog er der sjældent rapporteret hændelser med dystoni (<1%) med kombinationen olanzapin og fluoxetin.

  Udviduelle fund observeret i kliniske undersøgelser

  Kønsdysfunktion

  I puljen af kontrollerede SYMBYAX-undersøgelser hos patienter med bipolar depression var der højere forekomster af de behandlingsfremkaldende bivirkninger nedsat libido, anorgasmi, erektil dysfunktion og unormal ejakulation i SYMBYAX-gruppen end i placebogruppen. Et tilfælde af nedsat libido førte til afbrydelse i SYMBYAX-gruppen. I de kontrollerede undersøgelser, der indeholdt en fluoxetin-arm, var antallet af nedsat libido og unormal ejakulation i SYMBYAX-gruppen mindre end i fluoxetingruppen. Ingen af forskellene var statistisk signifikante.

  Sexuel dysfunktion, herunder priapisme, er blevet rapporteret med alle SSRI’er. Selv om det er vanskeligt at kende den præcise risiko for seksuel dysfunktion i forbindelse med brugen af SSRI’er, bør sundhedspersoner rutinemæssigt spørge ind til sådanne mulige bivirkninger.

  Der findes ingen tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser, der undersøger seksuel dysfunktion ved behandling med SYMBYAX eller fluoxetin. Symptomer på seksuel dysfunktion fortsætter lejlighedsvis efter ophør af fluoxetinbehandling.

  Difference mellem dosisniveauer observeret i andre kliniske forsøg med olanzapin

  I et enkelt 8-ugers randomiseret, dobbeltblindet, fast doseringsstudie med sammenligning af 10 (N=199), 20 (N=200) og 40 (N=200) mg/dag olanzapin hos patienter med skizofreni eller skizoaffektiv lidelse blev der observeret statistisk signifikante forskelle mellem 3 doseringsgrupper for følgende sikkerhedsresultater: vægtøgning, prolaktinforhøjelse, træthed og svimmelhed. Der blev observeret en gennemsnitlig vægtforøgelse fra baseline til endpoint (10 mg/dag: 1,9 kg; 20 mg/dag: 2,3 kg; 40 mg/dag: 3 kg) med signifikante forskelle mellem 10 vs. 40 mg/dag. Forekomst af behandlingsfremkaldende prolaktinforhøjelse >24,2 ng/mL (kvinder) eller >18,77 ng/mL (mænd) på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af forsøget (10 mg/dag: 31,2 %; 20 mg/dag: 42,7 %; 40 mg/dag: 61,1 %) med signifikante forskelle mellem 10 vs. 40 mg/dag og 20 vs. 40 mg/dag; træthed (10 mg/dag: 1,5 %; 20 mg/dag: 2,1 %; 40 mg/dag: 6.6 %) med signifikante forskelle mellem 10 vs 40 og 20 vs 40 mg/dag; og svimmelhed (10 mg/dag: 2,6 %; 20 mg/dag: 1,6 %; 40 mg/dag: 6,6 %) med signifikante forskelle mellem 20 vs 40 mg, blev observeret.

  Andre bivirkninger observeret i kliniske studier

  Det følgende er en liste over behandlingsudløsende bivirkninger rapporteret af patienter behandlet med SYMBYAX i kliniske forsøg. Denne liste har ikke til hensigt at omfatte reaktioner (1), der allerede er anført i tidligere tabeller eller andre steder i mærkningen, (2) for hvilke en lægemiddelårsag var fjern, (3) som var så generelle, at de ikke var informative, (4) som ikke blev anset for at have væsentlige kliniske konsekvenser, eller (5) som optrådte med en hyppighed lig med eller mindre end placebo.

  Reaktioner er klassificeret efter kropssystem ved hjælp af følgende definitioner: Hyppige bivirkninger er de bivirkninger, der forekommer hos mindst 1/100 patienter; sjældne bivirkninger er de bivirkninger, der forekommer hos 1/100 til 1/1000 patienter; og sjældne bivirkninger er de bivirkninger, der forekommer hos mindre end 1/1000 patienter.

  Kroppen som helhed – Hyppigt: kuldegysninger, nakkestivitet, fotosensitivitetsreaktion; Sjældent: død1.

  Kardiovaskulært system – Hyppigt: vasodilatation.

  Digestivsystem – Hyppigt: diarré; Sjældent: gastritis, gastroenteritis, kvalme og opkastning, mavesår; Sjældent: gastrointestinal blødning, tarmobstruktion, leverfedtaflejring, pancreatitis.

  Hæmisk og lymfatisk system – Hyppigt: ekchymose; Sjældent: anæmi, trombocytopeni; Sjældent: leukopeni, purpura.

  Stofskifte og ernæring – Hyppigt: generaliseret ødem, vægttab; Sjældent: bilirubinæmi, forhøjet kreatinin, gigt.

  Muskuloskeletalt system – Sjældent: osteoporose.

  Nervesystem – Hyppigt: amnesi; Sjældent: ataksi, buccoglossalt syndrom, koma, depersonalisering, dysartri, følelsesmæssig labilitet, eufori, hypokinese, bevægelsesforstyrrelse, myoklonus; Sjældent: hyperkinesi, øget libido, abstinenssyndrom.

  Respiratorisk system – Sjældent: epistaxis, gabning; Sjældent: laryngisme.

  Hud og vedhæng – Sjældent: alopeci, tør hud, pruritus; Sjældent: eksfoliativ dermatitis.

  Specielle sanser – Hyppigt: smagsperversion; Sjældent: abnormitet i akkommodation, tørre øjne.

  Urogenitalsystemet – Hyppigt: brystsmerter, menorrhagi2, urinfrekvens, urininkontinens; Sjældent: amenoré2, kvindelig amning2, hypomenoré2, metrorrhagi2, urinretention, urinsyge, nedsat vandladning; Sjældent: brystforstoppelse2.

  1 Dette udtryk repræsenterer en alvorlig bivirkning, men opfylder ikke definitionen for bivirkninger ved lægemidler. Det er medtaget her på grund af dets alvorlighed.
  2 Justeret for køn.

  Andre bivirkninger observeret med olanzapin eller fluoxetin monoterapi

  De følgende bivirkninger blev ikke observeret hos SYMBYAX-behandlede patienter under de kliniske undersøgelser forud for markedsføringen, men er blevet rapporteret med olanzapin eller fluoxetin monoterapi

  : aplastisk anæmi, bruxisme, kolestatisk gulsot, diabetisk koma, dysuri, eosinofil lungebetændelse3, erythema multiforme, esophageal ulcus, gynækologisk blødning, hovedpine, hypotension, gulsot, neutropeni, restless legs syndrom, stotteri4, pludselig uventet død3, svedtendens og voldelig adfærd3. Tilfældige triglyceridniveauer på ≥1000 mg/dL er blevet rapporteret.

  3 Disse udtryk repræsenterer alvorlige bivirkninger, men opfylder ikke definitionen for bivirkninger ved lægemidler. De er medtaget her på grund af deres alvorlighed.
  4 Stuttering blev kun undersøgt i orale og langtidsvirkende injektionsformuleringer (LAI) af olanzapin.

  Børn og unge patienter (i alderen 10 til 17 år) med en diagnose af bipolar depression

  Informationerne nedenfor stammer fra et enkelt, 8 ugers, randomiseret, placebokontrolleret klinisk forsøg, der undersøgte SYMBYAX til behandling af bipolar I-depression hos patienter i alderen 10 til 17 år.

  Bivirkninger forbundet med afbrydelse af behandlingen i det enkelte pædiatriske studie – Samlet set afbrød 14,1 % af de 170 patienter i SYMBYAX-gruppen behandlingen på grund af bivirkninger sammenlignet med 5,9 % af de 85 patienter til placebo. Bivirkninger, der førte til seponering i forbindelse med brug af SYMBYAX (incidens på mindst 1 % for SYMBYAX og større end for placebo) ved hjælp af MedDRA Dictionary-kodning var vægtforøgelse (2,9 %), selvmordstanker (1,8 %), bipolar lidelse (1,2 %) og somnolens (1,2 %) sammenlignet med placebo-patienter, som havde 0 % incidens af vægtforøgelse, bipolar lidelse og somnolens, og en incidens på 1.2 % forekomst af selvmordstanker.

  Bivirkninger, der forekommer med en forekomst på 2 % eller mere og er større end placebo – Tabel 17 opregner de behandlingsudløsende bivirkninger i forbindelse med brugen af SYMBYAX (forekomst på mindst 2 % for SYMBYAX og to gange eller mere end for placebo).

  Tabel 17: Behandlingsudløsende bivirkninger: Incidens i et 8 ugers randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret klinisk forsøg med pædiatrisk bipolar I-depression.

  Systemorganklasse	Bivirkning	Procentdel af patienter, der rapporterede hændelse
  		SYMBYAX (N=170)	Placebo (N=85)
  Sygdomme i nervesystemet	Somnolencea	24	2
  	Tremor	9	1
  Undersøgelser	Vægtforøgelse	20	1
  	Triglycerider i blodet øget	7	2
  	Kolesterol i blodet øget	4	0
  Hepatisk enzym forhøjetb	9	1
  Gastrointestinale lidelser	Dyspepsi	3	1
  Størrelser i stofskifte og ernæring	Stigning i appetitten	17	1
  Psykiatriske lidelser	Angst	3	1
  	Restløshed	3	1
  	Selvmordstanker	2	1
  Muskuloskeletale og bindevævssygdomme	Rygsmerter	2	1
  Læsioner, forgiftning og proceduremæssige komplikationer	Uheldig overdosis	3	1
  Reproduktivt system og brystforstyrrelser	Dysmenoré	2	0
  a Inkluderer somnolens, sedation og hypersomni. Der blev ikke rapporteret lethargi. b Omfatter forhøjet alaninaminotransferase, forhøjet aspartataminotransferase, forhøjet leverenzym, leverfunktionstest unormal, forhøjet gamma-glutamyltransferase og forhøjede transaminaser.

  Vitaltegninger og laboratorieundersøgelser – voksne

  Vitaltegninger

  Takykardi, bradykardi og ortostatisk hypotension er forekommet hos SYMBYAX-behandlede patienter . Den gennemsnitlige stående pulsfrekvens hos SYMBYAX-behandlede patienter blev reduceret med 0,7 slag/min.

  Laboratorieændringer

  I kliniske undersøgelser med SYMBYAX (herunder behandlingsresistent depression, depressive episoder i forbindelse med bipolar I-sygdom, svær depressiv lidelse med psykose eller seksuel dysfunktion) var SYMBYAX forbundet med statistisk signifikant større frekvenser for følgende behandlingsfremkaldende fund i laboratorieanalyter (normale ved baseline til unormale på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af forsøget) sammenlignet med placebo: forhøjet prolaktin (28 % vs. 5 %); forhøjet urinstofnitrogen (3 % vs. 0.8 %); forhøjet urinsyre (3 % vs. 0,5 %); lavt albumin (3 % vs. 0,3 %); lavt bikarbonat (14 % vs. 9 %); lavt hæmoglobin (3 % vs. 0 %); lavt uorganisk fosfor (2 % vs. 0.3%); lave lymfocytter (2% vs 0%); og lavt totalbilirubin (15% vs 4%).

  Som med olanzapin er der observeret asymptomatiske forhøjelser af hepatiske aminotransferaser og alkalisk fosfatase med SYMBYAX. I den SYMBYAX-kontrollerede database blev klinisk signifikante ALT-forhøjelser (ændring fra <3 gange den øvre grænse for normalværdien ved baseline til ≥3 gange ULN) observeret hos 5 % (38/698) af patienterne eksponeret for SYMBYAX sammenlignet med 0,5 % (2/378) af placebobehandlede patienter og 4 % (33/751) af olanzapinbehandlede patienter. ALT-forhøjelser ≥5 gange ULN blev observeret hos 2 % (11/701) af SYMBYAX-behandlede patienter sammenlignet med 0,3 % (1/379) af placebo-behandlede patienter og 1 % (11/760) af olanzapin-behandlede patienter. Ingen patienter med forhøjede ALT-værdier fik gulsot eller leversvigt eller opfyldte kriterierne for Hy’s regel. ALT-værdierne blev normale igen eller var faldende ved den sidste opfølgning hos størstedelen af de patienter, der enten fortsatte behandlingen med SYMBYAX eller afbrød SYMBYAX.

  Sjældne rapporter efter markedsføring om hepatitis er modtaget hos patienter, der blev behandlet med olanzapin. Meget sjældne tilfælde af kolestatisk eller blandet leverskade er også blevet rapporteret i perioden efter markedsføringen hos patienter behandlet med olanzapin.

  Forsigtighed bør udvises hos patienter med tegn og symptomer på leverforringelse, hos patienter med allerede eksisterende tilstande, der er forbundet med begrænset leverfunktionel reserve, og hos patienter, der behandles med potentielt hepatotoksiske lægemidler.

  En stigning i kreatinphosphokinase er rapporteret meget sjældent hos SYMBYAX-behandlede patienter og sjældent i kliniske forsøg med olanzapin-behandlede patienter.

  QT-intervalforlængelse

  I patienter behandlet med SYMBYAX er QTcF≥450 msek for mænd og QTcF≥470 msek for kvinder rapporteret hyppigt (≥1%). Forekomsten af QTcF>500 msec i forbindelse med SYMBYAX-behandling i kliniske forsøg har været sjælden og var ikke signifikant forskellig fra forekomsten i forbindelse med placebo. Den gennemsnitlige stigning i QTc-intervallet for SYMBYAX-behandlede patienter (5,17 msec) i det ene kliniske studie, der direkte sammenlignede SYMBYAX med placebo hos voksne patienter, var signifikant større end for placebo-behandlede patienter (-1,66 msec).

  Børn og unge (i alderen 10 til 17 år)

  I et enkelt 8-ugers randomiseret, placebokontrolleret klinisk forsøg, der undersøgte SYMBYAX til behandling af bipolar I depression hos patienter i alderen 10 til 17 år, blev følgende observeret:

  Vitaltegn

  I de SYMBYAX-behandlede patienter sammenlignet med placebo-behandlede patienter var det gennemsnitlige ortostatiske blodtryk og den stående pulsfrekvens ikke signifikant forskellige mellem behandlingsgrupperne.

  Kropsvægt: En vægtforøgelse større end eller lig med 7 % fandt sted hos 52,4 % af SYMBYAX-gruppen og 3,6 % af placebogruppen. Vægtforøgelse større end eller lig med 15 % optrådte hos 14,1 % af SYMBYAX-gruppen og ingen i placebogruppen.

  Laboratorieændringer

  SYMBYAX var forbundet med statistisk signifikant større frekvenser for følgende behandlingsudløsende fund i laboratorieanalyter (normale eller lave ved baseline til unormale på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af forsøget) sammenlignet med placebo: forhøjet ALT (45.9 % vs. 2,5 %); forhøjet AST (33,7 % vs. 7,6 %); højt fastende totalkolesterol (28,9 % vs. 8,2 %); højt fastende LDL-kolesterol (19,7 % vs. 6,5 %); høje fastende triglycerider (52,3 % vs. 27,3 %) og forhøjet prolaktin (85 % vs. 36 %). Ingen patienter med forhøjede leverenzymværdier oplevede gulsot eller leversvigt eller opfyldte kriterierne for Hy’s regel. Fem patienter oplevede en bivirkning, der potentielt var forbundet med forhøjet prolaktin; disse hændelser omfattede dysmenoré, galaktoré og ægløsningsforstyrrelser.

  QT-intervalforlængelse

  SYMBYAX var forbundet med en statistisk signifikant større gennemsnitlig stigning i QTcF-intervallet (8,2 msec ) sammenlignet med placebo. Ingen patienter udviklede QTc-forøgelser ≥60 msec eller QTc ≥480 msec .

  Erfaring efter markedsføring

  Følgende bivirkninger er blevet identificeret under anvendelse af SYMBYAX efter godkendelsen. Da disse reaktioner er rapporteret frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det vanskeligt at foretage et pålideligt skøn over deres hyppighed eller vurdere en årsagssammenhæng med lægemiddeleksponeringen.

  Bivirkninger rapporteret siden markedsintroduktionen, der var tidsmæssigt (men ikke nødvendigvis kausalt) relateret til SYMBYAX-behandling, omfatter følgende: rhabdomyolyse og venøse tromboemboliske hændelser (herunder lungeemboli og dyb venetrombose).

  Læs hele FDA’s indlægsseddel for Symbyax (Olanzapin og fluoxetin)