Symbyax

Biverkningar

Följande biverkningar diskuteras mer i detalj i andra delar av märkningen:

• Självmordstankar och självmordsbeteenden hos barn och ungdomar, och unga vuxna
• Ökad dödlighet hos äldre patienter med demens-relaterad psykos
• Neuroleptiskt malignt syndrom (NMS)
• Drogreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)
• Hyperglykemi
• Dyslipidemi
• Viktökning
• Serotoninsyndrom
• Angle-Close Glaucoma
• Allergiska reaktioner och utslag
• Aktivering av mani/hypomani
• Tardive Dyskinesia
• Orthostatisk Hypotension
• Fallande
• Leukopeni, Neutropeni, och agranulocytos
• Dysfagi
• Kramper
• Abnormala blödningar
• Hyponatremi
• Möjlighet till kognitiv och motorisk försämring
• Dysreglering av kroppstemperaturen
• QT-förlängning
• Antikolinergiska (antimuskariniska) effekter
• Hyperprolaktinemi
• Biverkningar vid utsättning

Erfarenheter från kliniska prövningar

Då kliniska prövningar utförs under mycket varierande förhållanden, biverkningar som observerats i kliniska prövningar av ett läkemedel kan inte direkt jämföras med biverkningsfrekvensen i kliniska prövningar av ett annat läkemedel och kan inte återspegla eller förutsäga de frekvenser som observeras i praktiken.

Data i tabellerna representerar andelen individer som minst en gång upplevde en behandlingsrelaterad biverkning av den typ som anges. En reaktion ansågs vara behandlingsframkallande om den inträffade för första gången eller förvärrades under behandling efter baslinjeutvärdering.

Vuxna

Informationen nedan kommer från en klinisk studiedatabas för SYMBYAX som består av 2547 patienter med behandlingsresistent depression, depressiva episoder i samband med bipolär I-syndrom, major depressiv sjukdom med psykos eller sexuell dysfunktion med cirka 1085 patientår av exponering. Förhållandena och längden på behandlingen med SYMBYAX varierade kraftigt och omfattade (i överlappande kategorier) öppna och dubbelblinda faser av studierna, inpatienter och polikliniska patienter, studier med fast dos och dostitreringsstudier samt kort- eller långtidsexponering.

Biverkningar i samband med behandlingsavbrott i kortsiktiga, kontrollerade studier som omfattar depressiva episoder i samband med bipolär I-syndrom och behandlingsresistent depression

Totalt avbröt 11,3 % av de 771 patienterna i SYMBYAX-gruppen behandlingen på grund av biverkningar jämfört med 4,4 % av de 477 patienterna för placebo. Biverkningar som ledde till avbrott i samband med användning av SYMBYAX (incidens på minst 1 % för SYMBYAX och större än för placebo) med hjälp av MedDRA Dictionary-kodning var viktuppgång (2 %) och sedering (1 %) jämfört med placebo-patienter som hade 0 % incidens av viktuppgång och sedering.

Högfrekventa observerade biverkningar i kontrollerade studier inklusive depressiva episoder associerade med bipolär I-syndrom och behandlingsresistent depression

I korttidsstudier var de vanligaste observerade biverkningarna i samband med användning av SYMBYAX (incidens ≥5 % och minst dubbelt så hög som för placebo i den SYMBYAX-kontrollerade databasen) med hjälp av kodning i MedDRA Dictionary följande: Störning av uppmärksamhet, muntorrhet, trötthet, hypersomni, ökad aptit, perifert ödem, sedering, somnolens, tremor, suddig syn och ökad vikt. Biverkningar som rapporterats i kliniska prövningar av olanzapin och fluoxetin i kombination är i allmänhet förenliga med behandlingsframkallande biverkningar under olanzapin- eller fluoxetinmonoterapi.

I en 47-veckors underhållsstudie på vuxna med behandlingsresistent depression var biverkningar i samband med användning av SYMBYAX i allmänhet likartade med dem som setts i korttidsstudier. Viktökning, hyperlipidemi och hyperglykemi observerades hos SYMBYAX-behandlade patienter under hela studien.

Biverkningar som förekom med en incidens på 2 % eller mer i kontrollerade korttidsstudier som inkluderade depressiva episoder associerade med bipolär I-syndrom och behandlingsresistent depression

Tabell 16 räknar upp de behandlingsframkallande biverkningar som förknippades med användningen av SYMBYAX (incidens på minst 2 % för SYMBYAX och dubbelt så stor eller mer än för placebo). Kolumnen för SYMBYAX-kontrollerade inkluderar patienter med olika diagnoser medan kolumnen för placebo endast inkluderar patienter med bipolär depression och major depression med psykotiska drag.

Tabell 16: Biverkningar: Incidens i de kortsiktiga kontrollerade kliniska studierna på vuxna

Systemorganklass	Biverkningar	Procentandel patienter som rapporterade händelsen
		SYMBYAX- Kontrollerad (N=771)	Placebo (N=477)
Ögonstörningar	Vision suddig	5	2
Gastrointestinala störningar	Torr mun	15	6
	Flatulens	3	1
	Abdominal uppspänning	2	0
Allmänna besvär och tillstånd på administreringsplatsen	Mättnad	12	2
	Edemaa	15	2
	Astheni	3	1
	Smärta	2	1
	Pyrexi	2	1
Infektioner och angrepp	Sinusit	2	1
Undersökningar	Viktökning	25	3
Metabolism och näringsstörningar	Förstärkt aptit	20	4
Muskuloskelettala och	Arthralgi	4	4	1
	Smärta i extremitet	3	1
	Muskuloskeletal stelhet	2	1
Sjukdomar i nervsystemet	Somnolensb	27	11
	Tremor	9	3
	Störning av uppmärksamheten	5	1
Psykiatriska störningar	Restlöshet	4	1
	Tänkande onormalt	2	1
	Nervositet	2	1
Reproduktivitet system och bröststörningar	Erektil dysfunktion	2	1
a Inkluderar ödem, Ödem perifert, pittingödem, generaliserat ödem, ögonlocksödem, ansiktsödem, gravitationsödem, lokaliserat ödem, periorbitalt ödem, svullnad, ledsvullnad, svullnad i ansiktet och ögonsvullnad. b Inkluderar somnolens, sedering, hypersomni och letargi.

Extrapyramidala symtom

Dystoni, klasseffekt för antipsykotika

Symtom på dystoni, långvariga onormala sammandragningar av muskelgrupper, kan uppträda hos känsliga individer under de första dagarna av behandlingen. Dystoniska symtom inkluderar: spasmer i nackmusklerna, som ibland utvecklas till stramhet i halsen, sväljningssvårigheter, andningssvårigheter och/eller utskjutande av tungan. Även om dessa symtom kan förekomma vid låga doser är frekvensen och svårighetsgraden större med hög potens och vid högre doser av första generationens antipsykotiska läkemedel. I allmänhet kan en förhöjd risk för akut dystoni observeras hos män och yngre åldersgrupper som får antipsykotika; händelser av dystoni har dock rapporterats sällan (<1 %) med kombinationen olanzapin och fluoxetin.

Andra resultat som observerats i kliniska studier

Sexuell dysfunktion

I poolen av kontrollerade SYMBYAX-studier på patienter med bipolär depression fanns det högre frekvenser av de behandlingsframkallande biverkningarna minskad libido, anorgasmia, erektil dysfunktion och onormal ejakulation i SYMBYAX-gruppen än i placebogruppen. Ett fall av minskad libido ledde till att behandlingen avbröts i SYMBYAX-gruppen. I de kontrollerade studier som innehöll en fluoxetinarm var frekvenserna av minskad libido och onormal ejakulation i SYMBYAX-gruppen lägre än frekvenserna i fluoxetin-gruppen. Ingen av skillnaderna var statistiskt signifikant.

Sexuell dysfunktion, inklusive priapism, har rapporterats med alla SSRI. Även om det är svårt att veta den exakta risken för sexuell dysfunktion i samband med användning av SSRI, bör vårdgivare rutinmässigt fråga om sådana möjliga biverkningar.

Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier som undersöker sexuell dysfunktion vid behandling med SYMBYAX eller fluoxetin. Symtom på sexuell dysfunktion kvarstår ibland efter att fluoxetinbehandlingen avbrutits.

Skillnader mellan dosnivåer observerade i andra kliniska prövningar av olanzapin

I en enda 8-veckors randomiserad, dubbelblind studie med fasta doser som jämförde 10 (N=199), 20 (N=200) och 40 (N=200) mg/dag olanzapin hos patienter med schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom, observerades statistiskt signifikanta skillnader mellan de 3 dosgrupperna för följande säkerhetsresultat: De statistiska skillnaderna var inte signifikant signifikant för de olika grupperna av effekt på följande resultat: viktökning, prolaktinförhöjning, trötthet och yrsel. Genomsnittlig viktuppgång från baslinjen till slutpunkten (10 mg/dag: 1,9 kg; 20 mg/dag: 2,3 kg; 40 mg/dag: 3 kg) observerades med signifikanta skillnader mellan 10 vs 40 mg/dag. Förekomst av behandlingsrelaterad prolaktinförhöjning >24,2 ng/ml (kvinnor) eller >18,77 ng/ml (män) vid någon tidpunkt under studien (10 mg/dag: 31,2 %; 20 mg/dag: 42,7 %; 40 mg/dag: 61,1 %) med signifikanta skillnader mellan 10 vs 40 mg/dag och 20 vs 40 mg/dag; trötthet (10 mg/dag: 1,5 %; 20 mg/dag: 2,1 %; 40 mg/dag: 6.6 %) med signifikanta skillnader mellan 10 vs 40 och 20 vs 40 mg/dag; och yrsel (10 mg/dag: 2,6 %; 20 mg/dag: 1,6 %; 40 mg/dag: 6,6 %) med signifikanta skillnader mellan 20 vs 40 mg, observerades.

Andra biverkningar som observerats i kliniska studier

Följande är en lista över behandlingsrelaterade biverkningar som rapporterats av patienter som behandlats med SYMBYAX i kliniska prövningar. Denna lista är inte avsedd att inkludera reaktioner (1) som redan listats i tidigare tabeller eller på andra ställen i märkningen, (2) för vilka en läkemedelsorsak var avlägsen, (3) som var så allmänna att de inte var informativa, (4) som inte ansågs ha betydande kliniska implikationer, eller (5) som inträffade i en frekvens som var lika med eller mindre än placebo.

Reaktioner klassificeras per kroppssystem med hjälp av följande definitioner: frekventa biverkningar är sådana som förekommer hos minst 1/100 patienter, sällsynta biverkningar är sådana som förekommer hos 1/100 till 1/1000 patienter och sällsynta biverkningar är sådana som förekommer hos färre än 1/1000 patienter.

Kroppen som helhet – Frekvent: frossa, nackstelhet, fotosensitivitetsreaktion; Sällsynt: dödsfall1.

Kardiovaskulärt system – Frekvent: vasodilatation.

Mag- och tarmsystem – Frekvent: diarré; Sällan: gastrit, gastroenterit, illamående och kräkningar, magsår; Sällan: gastrointestinal blödning, tarmobstruktion, fettdepåer i levern, pankreatit.

Hemiskt och lymfatiskt system – Frekvent: ekkymos; Sällan: anemi, trombocytopeni; Sällan: leukopeni, purpura.

Metaboliskt och näringsmässigt – Frekvent: generaliserat ödem, viktnedgång; Sällsynt: bilirubinemi, förhöjt kreatinin, gikt.

Muskuloskeletalt system – Sällsynt: osteoporos.

Nervsystemet – Frekvent: amnesi; Sällan: ataxi, buccoglossalt syndrom, koma, depersonalisering, dysartri, känslomässig labilitet, eufori, hypokinesi, rörelsestörning, myoklonus; Sällan: hyperkinesi, ökad libido, abstinenssyndrom.

Respiratoriskt system – Sällan: epistaxis, gäspning; Sällan: laryngism.

Hud och bihang – Sällan: alopeci, torr hud, pruritus; Sällan: exfoliativ dermatit.

Speciella sinnen – Frekvent: smakperversion; Sällan: avvikelse i ackommodation, torra ögon.

Urogenitala systemet – Frekvent: bröstsmärta, menorrhagi2, urinfrekvens, urininkontinens; Sällan: amenorré2, kvinnlig laktation2, hypomenorré2, metrorrhagi2, urinretention, urinbehov, nedsatt urinering; Sällsynt: bröstförstoring2.

1 Detta begrepp representerar en allvarlig biverkning men uppfyller inte definitionen för biverkningar av läkemedel. Den är inkluderad här på grund av sin allvarlighet.
2 Justerat för kön.

Andra biverkningar som observerats med olanzapin eller fluoxetin i monoterapi

Följande biverkningar observerades inte hos SYMBYAX-behandlade patienter under de kliniska studierna före marknadsintroduktion men har rapporterats med olanzapin eller fluoxetin i monoterapi: aplastisk anemi, bruxism, kolestatisk gulsot, diabetiskt koma, dysuri, eosinofil lunginflammation3, erythema multiforme, esofagalsår, gynekologisk blödning, huvudvärk, hypotoni, gulsot, neutropeni, rastlöst bensyndrom, stamning4, plötslig oväntad död3, svettning och våldsamma beteenden3. Slumpmässiga triglyceridnivåer på ≥1000 mg/dL har rapporterats.

3 Dessa termer utgör allvarliga biverkningar men uppfyller inte definitionen för läkemedelsbiverkningar. De är inkluderade här på grund av deras allvarlighetsgrad.
4 Stottrande studerades endast i orala och långverkande injektionsformuleringar (LAI) av olanzapin.

Barn och ungdomspatienter (i åldern 10 till 17 år) med diagnosen bipolär depression

Informationen nedan härstammar från en enskild 8-veckors randomiserad placebokontrollerad klinisk prövning där SYMBYAX undersöktes för behandling av bipolär I-depression hos patienter i åldern 10 till 17 år.

Biverkningar i samband med avbrytande av behandling i den enda pediatriska studien – Totalt sett avbröt 14,1 % av de 170 patienterna i SYMBYAX-gruppen behandlingen på grund av biverkningar jämfört med 5,9 % av de 85 patienterna för placebo. Biverkningar som ledde till avbrott i samband med användning av SYMBYAX (incidens på minst 1 % för SYMBYAX och större än för placebo) med hjälp av MedDRA Dictionary-kodning var viktuppgång (2,9 %), självmordstankar (1,8 %), bipolär sjukdom (1,2 %) och somnolens (1,2 %) jämfört med placebo-patienter som hade 0 % incidens av viktuppgång, bipolär sjukdom och somnolens, och en 1.2 % incidens av självmordstankar.

Biverkningar som uppträder med en incidens på 2 % eller mer och som är större än placebo – Tabell 17 räknar upp de behandlingsrelaterade biverkningar som är förknippade med användningen av SYMBYAX (incidens på minst 2 % för SYMBYAX och dubbelt så stor eller mer än för placebo).

Tabell 17: Behandlingsrelaterade biverkningar: Incidens i en 8 veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie vid bipolär I-depression hos barn.

.

>

Systemorganklass	Biverkningar	Procentuell andel patienter som rapporterade händelsen
		SYMBYAX (N=170)	Placebo (N=85)
Sjukdomar i nervsystemet	Somnolens	24	2
	Tremor	9	1
Undersökningar	Viktökning	20	1
	Triglycerider i blodet ökade	7	2
	Kolesterol i blodet ökat	4	0
Förhöjt leverenzymb	9	1
Gastrointestinala störningar	Dyspepsi	3	1
Störningar i ämnesomsättning och näring	Förhöjd aptit	17	1
Psykiatriska störningar	Angslan	3	1
	Rastlöshet	3	1
	Självmordstankar	2	1
Sjukdomar i rörelseapparaten och bindväven	Ryggsmärta	2	1
Skada, förgiftning och procedurkomplikationer	Otillfällig överdosering	3	1
Reproduktionsförmåga system och bröststörningar	Dysmenorré	2	0
a Inkluderar somnolens, sedering och hypersomni. Ingen letargi rapporterades. b Inkluderar ökat alaninaminotransferas, ökat aspartataminotransferas, ökat leverenzym, onormalt leverfunktionstest, ökat gamma-glutamyltransferas och ökade transaminaser.

Vitaltecken och laboratoriestudier – vuxna

Vitaltecken

Takykardi, bradykardi och ortostatisk hypotension har förekommit hos SYMBYAX-behandlade patienter . Den genomsnittliga stående pulsfrekvensen hos SYMBYAX-behandlade patienter minskade med 0,7 slag/min.

Laboratorieförändringar

I kliniska studier med SYMBYAX (inklusive behandlingsresistent depression, depressiva episoder i samband med bipolär I-syndrom, major depressiv sjukdom med psykos eller sexuell dysfunktion) var SYMBYAX förknippat med statistiskt signifikant högre frekvenser för följande behandlingsframkallande fynd av laboratorieanalyter (normala vid baslinjen till onormala vid någon tidpunkt under studien) jämfört med placebo: Förhöjt prolaktin (28 % jämfört med 5 %), förhöjt urea kväve (3 % jämfört med 0 %).8 %); förhöjd urinsyra (3 % vs 0,5 %); lågt albumin (3 % vs 0,3 %); lågt bikarbonat (14 % vs 9 %); lågt hemoglobin (3 % vs 0 %); lågt oorganiskt fosfor (2 % vs 0.3 %); låga lymfocyter (2 % vs 0 %); och lågt totalbilirubin (15 % vs 4 %).

Som med olanzapin har asymtomatiska förhöjningar av hepatiska aminotransferaser och alkaliskt fosfatas observerats med SYMBYAX. I den SYMBYAX-kontrollerade databasen observerades kliniskt signifikanta ALT-förhöjningar (förändring från <3 gånger den övre normalgränsen vid baslinjen till ≥3 gånger ULN) hos 5 % (38/698) av de patienter som exponerats för SYMBYAX jämfört med 0,5 % (2/378) av de placebobehandlade patienterna och 4 % (33/751) av de olanzapinbehandlade patienterna. ALT-förhöjningar ≥5 gånger ULN observerades hos 2 % (11/701) av SYMBYAX-behandlade patienter, jämfört med 0,3 % (1/379) av placebobehandlade patienter och 1 % (11/760) av olanzapinbehandlade patienter. Ingen patient med förhöjda ALT-värden fick gulsot eller leversvikt eller uppfyllde kriterierna för Hy’s regel. ALT-värdena återgick till det normala, eller minskade, vid den sista uppföljningen hos majoriteten av de patienter som antingen fortsatte behandlingen med SYMBYAX eller avbröt SYMBYAX.

Sällsynta rapporter om hepatit efter marknadsintroduktion har inkommit hos patienter som behandlats med olanzapin. Mycket sällsynta fall av kolestatisk eller blandad leverskada har också rapporterats under perioden efter marknadsintroduktion hos patienter som behandlats med olanzapin.

Försiktighet bör iakttas hos patienter med tecken och symtom på nedsatt leverfunktion, hos patienter med redan existerande tillstånd som är förknippade med begränsad leverfunktionell reserv och hos patienter som behandlas med potentiellt hepatotoxiska läkemedel.

En ökning av kreatinfosfokinas har rapporterats mycket sällan hos SYMBYAX-behandlade patienter och sällan i kliniska prövningar av olanzapinbehandlade patienter.

QT-intervallförlängning

I patienter som behandlats med SYMBYAX har QTcF≥450 msek för män och QTcF≥470 msek för kvinnor rapporterats frekvent (≥1 %). Incidensen av QTcF>500 msek i samband med SYMBYAX-behandling i kliniska prövningar har varit sällsynt och skilde sig inte signifikant från incidensen i samband med placebo. Den genomsnittliga ökningen av QTc-intervallet för SYMBYAX-behandlade patienter (5,17 msek) i den ena kliniska studien som direkt jämförde SYMBYAX med placebo hos vuxna patienter var signifikant större än för placebobehandlade patienter (-1,66 msek).

Barn och ungdomar (i åldern 10 till 17 år)

I en enda 8 veckors randomiserad, placebokontrollerad klinisk studie där SYMBYAX undersöktes för behandling av bipolär I-depression hos patienter i åldern 10 till 17 år observerades följande:

Vitala tecken

I de SYMBYAX-behandlade patienterna jämfört med placebobehandlade patienterna skiljde sig inte medelvärdet av det ortostatiska blodtrycket och den stående pulsfrekvensen signifikant mellan behandlingsgrupperna.

Kroppsvikt: En viktökning större än eller lika med 7 % inträffade hos 52,4 % av SYMBYAX-gruppen och 3,6 % av placebogruppen. Viktökning större än eller lika med 15 % inträffade hos 14,1 % av SYMBYAX-gruppen och ingen i placebogruppen.

Laboratorieförändringar

SYMBYAX var förknippat med statistiskt signifikant högre frekvenser för följande behandlingsframkallande fynd av laboratorieanalyter (normala eller låga vid baslinjen till onormala vid någon tidpunkt under studien) jämfört med placebo: Förhöjt ALT (45.9 % vs 2,5 %); förhöjt AST (33,7 % vs 7,6 %); högt fastande totalkolesterol (28,9 % vs 8,2 %); högt fastande LDL-kolesterol (19,7 % vs 6,5 %); höga fastande triglycerider (52,3 % vs 27,3 %) och förhöjt prolaktin (85 % vs 36 %). Ingen patient med förhöjda leverenzymvärden fick gulsot eller leversvikt eller uppfyllde kriterierna för Hy’s regel. Fem patienter upplevde en biverkning som potentiellt var förknippad med förhöjt prolaktin; dessa händelser omfattade dysmenorré, galaktorré och ägglossningsstörning.

QT-intervallförlängning

SYMBYAX var förknippat med en statistiskt signifikant större genomsnittlig ökning av QTcF-intervallet (8,2 msek ) jämfört med placebo. Inga patienter utvecklade QTc-ökningar ≥60 msek eller QTc ≥480 msek .

Erfarenheter efter marknadsföring

Följande biverkningar har identifierats under användning av SYMBYAX efter godkännandet. Eftersom dessa reaktioner rapporteras frivilligt från en population av osäker storlek är det svårt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta deras frekvens eller utvärdera ett orsakssamband med läkemedelsexponering.

Biverkningar som rapporterats sedan marknadsintroduktionen och som var tidsmässigt (men inte nödvändigtvis orsaksmässigt) relaterade till SYMBYAX-behandling inkluderar följande: rabdomyolys och venösa tromboemboliska händelser (inklusive lungemboli och djup venös trombos).

Läs hela FDA:s ordinationsinformation för Symbyax (Olanzapin och fluoxetin)

.