28 december 2020, av NCI Staff
En MRI-bild av en hjärntumör med stor svullnad runtomkring.
Användningen av steroider för att hantera symtom på hjärntumörer, såsom uppbyggnad av vätska i hjärnan, kan begränsa effektiviteten av immunterapiläkemedel mot dessa tumörer, enligt en ny studie.
Mediciner för immunterapi, som kallas immunkontrollpunktshämmare, har varit effektiva för vissa patienter med vissa typer av cancer, inklusive melanom och lungcancer. Men dessa läkemedel har generellt sett inte varit effektiva mot hjärntumörer, inklusive glioblastom, den vanligaste typen av hjärntumör.
En del studier har föreslagit att användningen av steroiden dexametason för att behandla symtom på hjärntumörer kan hindra effektiviteten av immunterapiläkemedel för behandling av glioblastom. Den nya studien bidrar till dessa bevis.
Med hjälp av två olika musmodeller av glioblastom fann forskarna att möss som fick steroider och immunterapi inte levde lika länge som möss som behandlades med enbart immunterapi, rapporterade de den 25 november i Clinical Cancer Research.
När forskarna analyserade data från 163 patienter med glioblastom som fick immunkontrollpunktshämmare genom kliniska prövningar eller genom medlidsam användning vid Dana-Farber Cancer Institute fann de liknande resultat: Användningen av dexametason var förknippad med kortare överlevnad.
”Vi vet att steroider har potentiella biverkningar, men våra resultat tyder på att de också har skadliga effekter när det gäller att minska kroppens immunsvar mot en tumör”, säger David Reardon, läkare, klinisk chef för Dana-Farbers center för neuroonkologi, som ledde forskningen.
”Våra resultat tyder på att användningen av steroider hos patienter med glioblastom som får immunterapi måste vara mycket försiktig”, säger David Reardon. ”Vi skulle rekommendera att sådana patienter sätts på den lägsta dosen dexametason under kortast möjliga tid”.
Dexametason och hjärntumörer
Dexametason är ett mycket effektivt läkemedel för att hantera symtom som är förknippade med hjärntumörer, inklusive huvudvärk och svaghet, konstaterade Dr Reardon. Det är en immunsuppressor som också minskar inflammation. ”Dexametason är egentligen den enda steroid som effektivt kan minska inflammatoriska reaktioner i hjärnan för att hjälpa våra patienter”, sade han.
Vissa patienter får dexametason för att förhindra inflammation i hjärnan och fortsätter med medicinen på obestämd tid. Men baserat på de nya resultaten kan det vara dags att omvärdera hur dexametason används vid hjärncancer, föreslog forskarna.
”Den här studien understryker vikten av att förstå hur de läkemedel som vi använder för att behandla cancerpatienter påverkar immunförsvaret”, sade Masaki Terabe, Ph.D., en utredare vid NIH Neuro-Oncology Branch, som inte var involverad i studien.
Om immunförsvaret är undertryckt till följd av behandlingen med dexametason, fortsatte Dr Terabe, ”kommer det inte att vara effektivt att behandla en patient med ett läkemedel som är utformat för att underlätta en immunreaktion mot cancer”.
I möss och människor dämpar steroider immunsvaret
I sin studie använde forskarna två olika musmodeller av glioblastom – en som tenderar att svara på immunterapi och en annan som tenderar att inte göra det. Den andra modellen representerar mer exakt hur glioblastom beter sig hos människor, konstaterar studieförfattarna.
Men forskarna ville se om steroider skulle minska svaret på immunterapi även hos möss med hjärntumörer som tenderar att svara på immunterapi, förklarade Dr Reardon. Genom att behandla vissa möss med dexametason och immunterapi och andra med enbart immunterapi fann de att svaret var ja.
Och eftersom strålbehandling är en standardbehandling för glioblastom behandlade forskarna också båda musmodellerna med strålning och immunterapi. Bland dessa möss verkade användningen av dexametason vara förknippad med minskad överlevnad.
Förutom musstudierna analyserade forskarna data om de 163 patienter med glioblastom som fick immunterapi vid Dana-Farber för att fastställa vilka faktorer som var förknippade med patienternas resultat. Ungefär en tredjedel av dessa patienter hade också fått dexametason.
Författarna analyserade en rad olika faktorer, bland annat steroidanvändning, tumörens storlek när behandlingen inleddes, om patienten var nydiagnostiserad eller hade återkommande sjukdom och ålder. Av dessa faktorer var steroidanvändning starkast förknippad med patientens resultat, konstaterade forskarna.
”Användning av dexametason var den starkaste negativa riskfaktorn för den totala överlevnaden”, sade dr Reardon. Han varnade för att resultaten måste bekräftas i en prospektiv klinisk prövning.
Potentiella biologiska mekanismer
Glioblastom kan undvika att upptäckas av immunsystemet på olika sätt, påpekade Dr Reardon. ”Om dexametason ytterligare försämrar immunsystemet skulle vi genom att behandla patienterna med läkemedlet skjuta oss själva i foten”.
För att identifiera potentiella biologiska mekanismer som skulle kunna förklara hur dexametason försämrar immunsvaret mot tumörer fokuserade forskarna på immunceller som kallas T-celler, vilka är avgörande för immunsvaret mot tumörer.
Behandling av båda musmodellerna med dexametason ledde till ett minskat antal T-celler hos djuren. ”Om det finns färre av dessa T-celler för att sätta igång ett immunsvar mot en tumör blir det svårare för immunsystemet att attackera en tumör och ge en terapeutisk fördel för patienterna”, säger Dr Reardon.
Musstudierna visade också att dexametason kan försämra T-cellernas förmåga att generera immunsvar. ”Steroiden kan påverka både kvantiteten och kvaliteten på T-cellernas svar”, konstaterade Dr Reardon.
En relaterad upptäckt – att steroider kan påverka utvecklingen av T-celler – rapporterades i en studie från 2018 som leddes av Mark Gilbert, M.D., chef för NIH Neuro-Oncology Branch. Att administrera steroider före immunterapi ”kan avtrubba genereringen av ett anti-tumörsvar”, konstaterade dessa forskare.
Framtida utmaningar
Den nya studien, sade Dr Gilbert, ”är kritisk för fältet neuro-onkologi och kan leda till välbehövliga förändringar i utformningen av framtida immunterapiprocesser mot hjärntumörer.”
Dessa studier skulle kunna hjälpa till att bestämma den bästa tidpunkten under behandlingen för att administrera steroider. Det kan vara så att det är bättre att vänta med att administrera steroider tills ett immunsvar har utvecklats, påpekade Dr Reardon, men han tillade att mer forskning behövs.
En annan utmaning blir att utveckla alternativa behandlingar för inflammation i hjärnan som inte påverkar immunsvaret. ”Ett av de viktigaste budskapen i vår studie är att vi behöver nya sätt att hantera symtom hos våra patienter som inte påverkar immunsvaret”, säger Dr Reardon.