Cronisk lymfatisk leukemi (CLL) är den vanligaste formen av leukemi bland vuxna i västvärlden och förväntas diagnostiseras hos nästan 21 000 personer i USA under 2018, samtidigt som cirka 4 500 personer förväntas dö i sjukdomen detta år.1
Patienter med CLL löper risk att drabbas av en process som kallas Richter-transformation (RT), vilket är omvandlingen av kronisk lymfatisk leukemi (CLL) till ett aggressivt lymfom, vanligen i form av diffust storcelligt B-celligt lymfom (DLBCL) som är klonalt relaterat till den underliggande CLL i 80 % av fallen. Mindre ofta förekommer RT som omvandling till ett klassiskt Hodgkinlymfom. Andra typer av transformation kan också ses, inklusive en omvandling till plasmablastiskt lymfom, histiocytärt sarkom och andra ovanliga lymfom. Bland personer med KLL förekommer RT hos cirka 2 % till 10 % under sjukdomsförloppet, vilket motsvarar en omvandlingsfrekvens på 0,5 % till 1 % per år.2
.jpg)
Vilka tecken på RT?
De kliniska drag som kan tyda på RT är bland annat förhöjda nivåer av laktatdehydrogenas (LDH) samt ospecifika symtom, såsom feber, viktnedgång och lymfadenopati. Kliniker kan hitta bevis på positronemissionstomografi (PET) för upptag av 18-fluorodeoxyglukos (18-FDG) som ligger över de vanligaste refererade standardiserade upptagningsvärdena. PET med datortomografi (CT), kan identifiera de bästa platserna för att utföra excisionsbiopsi – erkänd som guldstandard för att diagnostisera RT.2
Inom LDH-nivåerna är viktiga kliniska prognostiska kännetecken för RT bl.a. trombocytantal och prestationsstatus.2 Andra prediktorer för dåligt utfall inkluderar störning av tumörproteinet p53 (TP53) och ett klonalt förhållande mellan DLBCL och den underliggande CLL.2
Aktuella behandlingsmetoder är inte särskilt effektiva
Förstagångsbehandling av RT är vanligen kemoimmunoterapi för patienter med DLBCOkL-subtypen. Allogen stamcellstransplantation (SCT) kan övervägas hos patienter som är berättigade till ingreppet. De flesta personer med KLL genomgår dock inte SCT på grund av otillräckligt svar på den initiala behandlingen, otillräcklig prestationsstatus (enligt Eastern Cooperative Oncology Groups skala, även känd som Zubrod-poängen) eller avsaknad av en tillgänglig donator.
Oavsett behandlingsvalet är det totala resultatet mycket dåligt. Ett antal nya terapeutiska medel undersöks för närvarande, inklusive nya PD-1-hämmare, som har visat viss effekt i kliniska prövningar i fas I och II. Tyvärr har en fortsatt förekomst av RT observerats i studier av personer med KLL som tidigare behandlats med vissa riktade terapier, inklusive vissa småmolekylära läkemedel som godkänts för användning av den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten under de senaste åren.
”Frekvensen av RT hos patienter som initialt behandlats med nya agenter i stället för med kemoimmunoterapi kommer att vara viktig att fastställa med en längre uppföljning”, konstaterar författarna till en nyligen genomförd genomgång av Richter-transformationer av KLL2.
Ett brådskande behov av nya terapier
Med tanke på den dåliga prognosen och de begränsade behandlingsalternativen som för närvarande finns tillgängliga är det fortfarande ett avgörande behov att ta itu med RT inom det bredare området för behandling av KLL. Förvisso har vissa personer åtnjutit kraftigt förbättrade resultat – särskilt de med recidiverande KLL som genomgår behandling med småmolekylära hämmare av Brutons tyrosinkinas (BTK), B-cellslymfom 2 (BCL-2) och fosfoinositid 3-kinas delta (PI3K-δ). Trots detta förblir resultaten för personer med KLL och RT extremt dåliga, särskilt när det gäller personer med klonalt relaterad RT och TP53-störning. För dem som faller in i denna kategori resulterar kemoimmunoterapi för det mesta endast i partiella och övergående svar.
”Små molekylära hämmare av BTK och Bcl-2 inducerar svar i en undergrupp av patienter med RT, som inte tidigare har behandlats med dessa medel, men dessa är troligen inte varaktiga”, konstaterar författarna till översiktsartikeln.2
”Nya tillvägagångssätt behövs snarast”, tillägger de. ”Närhelst de är tillgängliga bör patienterna behandlas på kliniska prövningar, särskilt med immunterapi, och när det är möjligt bör de få konsolidering med stamcellstransplantation efter initialt svar.”
Publicerad: February 26, 2018