OMIM Entry – # 613406 – WITTEVEEN-KOLK SYNDROM; WITKOS

TEXT

Ett siffertecken (#) används i denna post eftersom det finns bevis för att Witteveen-Kolks syndrom (WITKOS) orsakas av en heterozygot mutation i SIN3A-genen (607776) på kromosom 15q24.

Vissa patienter med en liknande sjukdom har ett syndrom med sammanhängande gendeletion (chr15:72.15-73,85 Mb, NCBI36) som inkluderar SIN3A-genen.

Witteveen et al. (2016) rapporterade 6 patienter från 2 obesläktade familjer och 3 singleton-patienter med intellektuell funktionsnedsättning och vanliga dysmorfiska ansiktsdrag. De flesta av patienterna var barn i åldrarna 4-16 år, men det fanns en lindrigt påverkad förälder i var och en av de 2 familjerna. Patienterna hade mild intellektuell funktionsnedsättning med försenad utveckling och språkförsening, även om vissa hade normal motorisk och språklig utveckling. Flera hade autistiskt beteende och 2 hade välkontrollerade anfall. Dysmorfiska drag var bland annat bred panna, långt ansikte, nedåtgående palpebralsprickor, platt eller nedtryckt näsbro, stora köttiga öron, lång och slät filtrum, liten mun och spetsig haka. Ytterligare variabla kännetecken var kortväxthet, mikrocefali, hypermotilitet i lederna samt små händer och fötter. Hjärnavbildningen visade dilaterade ventriklar, tunn corpus callosum och, i vissa fall, dysgyria eller polymicrogyria.

Kromosom 15q24-deletionssyndrom

Formiga et al. (1988) rapporterade två obesläktade patienter med en interstitiell deletion av kromosom 15q. Det första barnet uppvisade intrauterin och postnatal tillväxthämning, allvarlig psykomotorisk retardation och dysmorfiska ansiktsdrag, inklusive mikrocefali, lätt mikrofali, hypertelorism, snedställda palpebralsprickor, epikantalfalsar, strabism, hypopigmenterade irider, kort näsa, mikroretrognathi med öppen mun och högt böjd gom och stora öron. Hon hade också en onormal insättning av flera tår. Karyotypanalys visade en deletion av kromosom 15q22-q25. Det andra barnet hade allvarlig psykomotorisk retardation, hypotoni och liknande ansiktsdysmorfism med små, snedställda palpebralsprickor, mikrofotalmi, stora öron, hypopigmenterade irider och mikroretrognathi med öppen mun och välvd gom. Hon hade klinodaktyli, onormal insättning av tårna och kardiovaskulära avvikelser, bestående av septumhypertrofi med dilatation av aorta och lungartär. Karyotypanalys visade en deletion av kromosom 15q21-q24.

Bettelheim et al. (1998) rapporterade 2 orelaterade foster med betydande vänstersidigt kongenitalt diafragmabråck som upptäcktes med ultraljud. Den ena dog in utero och den andra dog 10 minuter efter födseln. Karyotypanalys visade en de novo interstitiell deletion av kromosom 15q24 hos det första och en deletion av kromosom 15q24-qter hos det andra.

Cushman et al. (2005) rapporterade tre patienter med interstitiella deletioner som involverade kromosom 15q24, varav två med kryptiska deletioner och en med en cytogenetiskt synlig deletion av kromosom 15q22.3-q24. Alla hade global utvecklingsförsening och hypotoni. De två männen hade hypogonadism. Två patienter rapporterades ha dysmorfiska ansiktsdrag, inklusive epikanthaliska veck, strabism, mikrognathi och kupade eller inskurna öron, samt digitala anomalier, såsom klinodaktyli och avsmalnande fingrar.

Sharp et al. (2007) rapporterade fyra obesläktade pojkar med mild till måttlig utvecklingsförsening och dysmorfiska ansiktsdrag som alla var heterozygota för en deletion på kromosom 15q24. Tre hade låg födelsevikt, kortväxthet och mikrocefali. De dysmorfiska dragen omfattade hög främre hårlinje, hypertelorism, nedåtgående palpebralsprickor, breddning av de mediala ögonbrynen, bred näsbas med utbredning av alae nasi, lång slät filtrum och full underläpp. Tre hade ledavslapphet, två hade skolios och tre hade hypospadias. Alla hade digitala anomalier, såsom långa smala fingrar och proximalt implanterade tummar. Två hade brist på tillväxthormon; de andra två testades inte.

Van Esch et al. (2009) rapporterade en 33-årig man med allvarlig mental retardation och en kromosom 15q24-mikrodeletion. Hypertelorism, bred näsbro och stora öron noterades i spädbarnsåldern. Han hade försenad psykomotorisk utveckling och hypotoni. Som barn hade han ett hyperaktivt beteende och visade aggressiva utbrott, vilket krävde institutionalisering. Vid 33 års ålder konstaterades att han hade ett medfött diafragmatiskt bråck av Morgagni-typ. Dysmorfiska drag vid den tiden var bland annat fetma, strabism, nedåtgående palpebralsprickor, långt ansikte med hög panna, långt filtrum och högt böjd gom. Han hade också små genitalier och ensidig kryptorkism. Cytogenetisk och array CGH-analys upptäckte en de novo 3,1 Mb-deletion på kromosom 15q24 med brytpunkter inom segmentala duplikationskluster.

El-Hattab et al. (2009) rapporterade fyra patienter med 15q24-deletionssyndromet. Alla hade utvecklingsförsening, kortväxthet, hypotoni, ledslaxitet, digitala anomalier och karakteristiska ansiktsdrag som liknade tidigare rapporterade fall. I en genomgång av vanliga rapporterade kännetecken drog El-Hattab et al. (2009) slutsatsen att 15q24-deletion utgör ett distinkt syndrom. Allmänna kännetecken är mild till allvarlig utvecklingsförsening, hypotoni, kortväxthet, digitala anomalier, ledslaxitet, genitala anomalier och karakteristiska ansiktsdrag, t.ex. hög främre hårlinje, ansiktsasymmetri, öronmissbildningar, breda mediala ögonbryn, nedåtskjutande palpebralsprickor, hypertelorism, epikantalfalsar, strabism, lång slät filtrum, full underläpp och bred näsbas. Missbildningarna i de distala extremiteterna består av tummanomalier, små händer med brakydaktyli, klinodaktyli och fot- och fotleddeformiteter.

Witteveen et al. (2016) identifierade 4 nya patienter med de novo heterozygota 15q24-deletioner associerade med intellektuell funktionsnedsättning och dysmorfiska ansiktsdrag. Hjärnavbildning, som utfördes på 2 patienter, visade kortikal dysgenes, tunn corpus callosum och minskad vit substans/fördröjd myelinisering. Den ena hade autismspektrumstörning och den andra hade kramper. Det minsta överlappningsområdet för deletionen var cirka 200 kb och omfattade SIN3A-genen.

Kromosom 15q24-duplikationssyndrom

Kiholm Lund et al. (2008) rapporterade en 2-årig pojke med en kromosom 15q24-mikroduplikation som var reciprok med den minimala kritiska regionen för kromosom 15q24-mikrodeletion. Han hade global utvecklingsfördröjning, hypospadias och dysmorfiska drag, inklusive lågt sittande, bakåtroterade öron, bred näsbrygga, hypertelorism, nedåtgående palpebralsprickor, epikantala veck, tjock överläpp och slät filtrum. Han hade också digitala anomalier med överlappande fingrar och hypoplastiska naglar samt hypotoni. Även om duplikationen ärvdes från den friska fadern ansågs den vara kliniskt betydelsefull, eftersom fenotypen hos proband liknade det reciproka deletionssyndromet.

El-Hattab et al. (2009) rapporterade en 15-årig pojke med kortväxthet, mild mental retardation, hypertoni, uppmärksamhetsstörning med hyperaktivitet och Aspergers syndrom som hade en 2,6 Mb mikroduplikation av kromosom 15q24, inklusive den kritiska regionen på 1,75 Mb. Han hade ett långt ansikte, epikantala veck, nedåtgående palpebralsprickor, hög näshuvud, slät filtrum och full underläpp. Två syskon från en annan familj hade en duplikation på 2,11 Mb av kromosom 15q24, distalt från den kritiska regionen, och de uppvisade utvecklingsförsening, axial hypotoni, avsmalnande fingrar och karakteristiska ansiktsdrag, t.ex. hypertelorism, platt näsbro och framstående öron. De två syskonen ärvde dupliceringen från sin mor, som hade inlärningssvårigheter.

Genom en högupplöst oligonukleotidarray-analys av 4 obesläktade patienter med 15q24-deletioner med en storlek på mellan 1,7 och 3,9 Mb fann Sharp et al. (2007) att de proximala brytpunkterna hos 3 patienter kartlades till en gemensam region, betecknad BP1. Två av dessa fall hade också en gemensam distal brytpunkt, BP3, med en alternativ distal brytpunkt i det tredje fallet, BP2. Alla dessa brytpunkter fanns i mycket identiska segmentala duplikationskluster. Den fjärde patienten hade en atypisk deletion med unika brytpunkter som förekom i icke-repetitiva sekvenser. Den minsta kritiska delen av deletionen var 1,7 Mb mellan BP1 och BP2. I de tre testade fallen var deletionerna de novo på moderns kromosom. Icke-allelisk homolog rekombination (NAHR) föreslogs som den molekylära mekanismen.

I en patient med 15q24-deletionssyndromet fann Van Esch et al. (2009) att den proximala brytpunkten kartlades till en LCR-region (low-copy-repeat) proximal till BP1 enligt definitionen av Sharp et al. (2007) och att den distala brytpunkten sammanföll med BP2. Van Esch et al. (2009) kommenterade att både deras patient och en patient som Sharp et al. (2007) rapporterade om med diafragmabråck hade deletioner som sträckte sig mot centromeren och täckte nästan hela det cytogenetiska bandet 15q24.1. El-Hattab et al. (2009) rapporterade 2 patienter med mer proximala brytpunkter som liknar patienterna i Van Esch et al. (2009) och Sharp et al. (2007), men medfött diafragmatiskt bråck rapporterades inte.

El-Hattab et al. (2009) identifierade 2 nya LCR-kluster som är involverade i 15q24-deletionssyndromet utöver de 3 som rapporterades av Sharp et al. (2007) och betecknade dem som LCR15q24A och LCR15q24C. BP1, BP2 och BP3 betecknades som LCR15q24B, LCR15q24D respektive LCR15q24E. Alla deletions- och duplikationsbrottpunkter som identifierats hos deras sju patienter visade sig kartlägga dessa LCR-regioner. Alla fyra patienter med kromosom 15q24-deletion delade den kritiska region på 1,7 Mb som identifierades av Sharp et al. (2007). En mikroduplikation som El-Hattab et al. (2009) fann hos en patient omfattade också den kritiska regionen på 1,7 Mb, men en annan mikroduplikation hos två syskon låg distalt från den kritiska regionen. Sammantaget tyder resultaten på att NAHR är mekanismen för deletion/duplikation av kromosom 15q24.

I 6 patienter från 2 obesläktade familjer och hos 3 obesläktade singelpatienter med WITKOS identifierade Witteveen et al. (2016) 5 olika heterozygota trunkerande mutationer i SIN3A-genen (607776.0001-607776.0005). Mutationerna, som hittades genom exomsekvensering, förutspåddes resultera i haploinsufficiens. Fenotypen liknade den som observerades hos patienter med kromosom 15q24-deletionssyndromet, vilket tyder på att haploinsufficiens för SIN3A är den huvudsakliga orsaken till fenotypen för den sjukdomen.

Witteveen et al. (2016) fann att knockdown av Sin3a med hjälp av shRNA hos möss resulterade i en signifikant minskning av kortikala progenitorneuroner i den proliferativa zonen. Förlust av Sin3a orsakade också en förändring i neuronal identitet, vilket tyder på att det krävs för korrekt differentiering, och orsakade avvikande kortikokortikala projektioner med onormal callosal axonförlängning och avvikelse jämfört med kontroller. Resultaten överensstämde med en kritisk roll för Sin3a i regleringen av utvecklingen av däggdjurens hjärnbark.