Kort efter att ha gått ut gymnasiet flyttade Zano till Hanover, Pennsylvania, och fick ett jobb som utvecklare av filmer och tv-projekt för ett litet produktionsbolag. Under den tiden var han också biträdande producent för Living Position, en tv-special på Världsaidsdagen med Lou Diamond Phillips som värd. När hon sålde skor i en trendig butik i Los Angeles gick en kund tillbaka till sitt kontor och berättade för sina chefer att hon just hade träffat en man som skulle bli en fantastisk personlighet på TV. Kvinnan var anställd på MTV, vilket ledde till att Zano blev värd för MTV News’ Movie House. År 2003 fick han rollen som Vince i WB:s sitcom What I Like About You med Amanda Bynes och Jennie Garth i huvudrollerna. Zano gjorde sitt första framträdande i den andra säsongen och stannade kvar till den fjärde och sista säsongen, som avslutades den 24 april 2006. Därefter fortsatte han som värd och exekutiv producent för sin MTV-dokusåpa Why Can’t I Be You?.
Året därpå medverkade Zano tillsammans med Haylie Duff och Frankie Muniz i den oberoende romantiska komedin My Sexiest Year. Filmen, som fick blandade recensioner, hade världspremiär på Hamptons International Film Festival 2007. År 2008 uppträdde han i en biroll mot Drake Bell i MGM:s tonårskomedi College. Zano medverkade även i Beverly Hills Chihuahua och Joy Ride 2: Dead Ahead senare samma år. År 2009 medverkade Zano i The Final Destination, den fjärde delen i filmserien Final Destination. Han gästspelade också i ABC-sitcomen Cougar Town med Courteney Cox i huvudrollen. År 2010 hade han en återkommande roll i The CW:s Melrose Place.
2011 började han en återkommande roll i 2 Broke Girls som Johnny, en graffitikonstnär som regelbundet flirtar med Max (Kat Dennings). År 2011 var han också med i den romantiska komedin Scents and Sensibility som Brandon. År 2012 fick Zano en återkommande roll i en annan CW-serie, 90210, där han spelade en miljardär som gör affärer med Annie (Shenae Grimes). Den 27 november 2011 spelade Zano huvudrollen som David Morretti i ABC-familjens jultemafilm Desperately Seeking Santa mittemot Laura Vandervoort. Från och med december 2012 började Zano en återkommande roll i säsong tre av ABC-sitcomen Happy Endings som Pete, Pennys nya kärleksintresse.
2013 medverkade Zano i Mom som Anna Faris (huvudpersonens) pojkvän i två avsnitt.
I februari 2014 skrev Zano på för att spela den manliga huvudrollen i Liz Feldmans och Ellen DeGeneres’ NBC-komedipilot One Big Happy. Serien handlar om Lizzy (spelad av Elisha Cuthbert), en lesbisk kvinna som blir gravid precis när hennes heterosexuella manliga bästa vän Luke (barnets far), spelad av Zano, träffar och gifter sig med sitt livs kärlek, Prudence. Serien beställdes till serieproduktion den 9 maj 2014 och hade premiär i mitten av säsongen i början av 2015. År 2015 spelade Zano huvudrollen som Arthur, som beskrivs ha ett hårt skal, sprunget ur åratal av svåra erfarenheter i omvärlden som Dash undvek, i Fox-serien Minority Report, baserad på Steven Spielbergs film med samma namn från 2002.
2016 spelade Zano rollen som Dr. Nate Heywood/Citizen Steel, en historiker vars farfar var hjälten som är känd som Commander Steel, medlem av Justice Society of America, i CW-serien Legends of Tomorrow.