Hon gifte sig i februari 1488 med Jacopo Salviati. Hon tog med sig en hemgift på 2000 floriner till äktenskapet. När hennes bröder förvisades från Florens hamnade hon i en svår situation, eftersom Jacopo var anhängare av de nya härskarna. I augusti 1497 spenderade hon 3 000 dukater för att stödja en komplott för att återföra sin bror Piero till makten. När den misslyckades avrättades de män som deltog i komplotten, men Francesco Valori, Florens ledare, kunde inte tänka sig att skada en kvinna. Hon fortsatte att arbeta för att bygga upp stöd för familjen Medici, bland annat genom att förhandla fram giftermålet mellan hennes brorsdotter Clarice de’ Medici (1493-1528) och Filippo Strozzi den yngre mot de florentinska ledarnas önskemål. När hennes bror Giuliano återvände till Florens 1512 bad han sina systrar om råd om hur han skulle omstrukturera regeringen.
I mars 1513 blev hennes bror påve Leo X, och medicierna höll dagar av firande i Florens. Lucrezia och hennes syskon gav gåvor och pengar till folkmassorna utanför familjens palats. År 1514 hade påven Leo så tömt Vatikanens skattkammare att han pantsatte den påvliga tiaran (värd 44000 dukater) till Lucrezia och hennes make. Lucrezia började ha offentliga dispyter med sin svägerska Alfonsina Orsini, som arbetade för att upphöja sin son Lorenzo till generalkapten och senare till hertig. Hon och hennes make föredrog att en grupp styrde Florens snarare än en enskild person. Påven Leo utnämnde Lucrezias son Giovanni till kardinal 1517. Lucrezia skötte hans hushåll och kontor åt honom från 1524, särskilt när han reste som påvlig legat. Hon använde detta inflytande för att hjälpa till att främja Medici-saker i Rom. Lucrezia var med påven Leo när han dog.
1527, när Medici återigen förvisades från Florens, hamnade Jacopo som fånge hos Karl V, den tysk-romerske kejsaren, tillsammans med Lucrezias kusin, påven Clemens VII. Lucrezia arbetade för att samla in en lösensumma och få sin make frisläppt. Hon och hennes make motsatte sig påven Clemens beslut att gifta deras barnbarn Catherine de’ Medici med den blivande Henrik II av Frankrike, eftersom de hävdade att en så viktig Medici-arvinge borde gifta sig inom Italien.
Jacopo dog 1533. Lucrezia överlevde honom med tjugo år. Lucrezias exakta dödsdatum är okänt, men man uppskattar att hon dog mellan den 10 och 15 november 1553. Hon var 83 år gammal.