Långsiktig behandling av patienter som tar immunsuppressiva läkemedel

Inom sina allmänna effekter på immunsystemet har immunsuppressiva behandlingar läkemedelsinteraktioner (se ruta) och biverkningar. Övervakningen syftar till att upptäcka dessa problem i ett tidigt skede.

Glukokortikoider

Cortikosteroider är vanligt förekommande immunsuppressiva läkemedel. De har potentiella negativa effekter på flera organ. Deras toxicitet är relaterad till både den genomsnittliga dosen och den kumulativa användningstiden. Allmänläkare måste vara särskilt uppmärksamma eftersom många biverkningar är asymtomatiska, men kan behandlas med tidig diagnos och ingripande. Viktkontroll och kostråd i början av långtidsbehandlingen kan bidra till att förhindra viktökning och diabetes. Patienterna bör också undersökas regelbundet för diabetes.

Benskydd

Glukokortikoider förändrar benmetabolismen. De minskar benbildningen och ökar resorptionen vilket leder till betydande minskningar av benmineraltätheten, särskilt under de första månaderna av användningen, och till ökad frakturfrekvens. Baslinjen för benmineraltäthet bör mätas om kortikosteroidbehandling sannolikt kommer att krävas i mer än tre månader. Benskyddande behandling bör påbörjas när kortikosteroider påbörjas hos högriskindivider, t.ex. de som är 65 år eller äldre, de som tidigare har haft en bräcklig fraktur och de som är osteopena.3 Det finns belägg för användningen av adekvata doser av kalcium och D-vitamin tillsammans med bisfosfonater för att förebygga eller minska steroidinducerad benförlust och frakturer.4

Patienterna måste uppmuntras att förbli aktiva och att regelbundet utöva viktbärande motion. De bör också få sin benmineraltäthet kontrollerad vart 1-2:e år.

Kardiovaskulär risk

En stor kohortstudie har visat att den relativa risken för kardiovaskulära händelser hos patienter som fick högdos glukokortikoider även efter justering för kända kovariater var 2,56.5Riskerna för enskilda utfall som död, hjärtsvikt, hjärtinfarkt, slaganfall och transitoriska ischemiska attacker är alla signifikant högre för dem som ordinerats högdos glukokortikoider. Noggrann kontroll av kardiovaskulära riskfaktorer är därför viktigt för dem som tar kortikosteroider.

Ögon

Glukokortikoider orsakar kataraktbildning och kan öka det intraokulära trycket. För närvarande finns ingen rekommendation om regelbunden oftalmologisk granskning, men förfrågan om ögonsymtom och årlig optometrisk granskning med mätning av intraokulärt tryck är klokt.

Hydroxiklorokin

Detta antimalarialäkemedel har immunmodulerande egenskaper och används vid en rad olika autoimmuna sjukdomar. Det tolereras relativt väl vid de vanligaste doserna på 200-400 mg/dag. Retinopati har dokumenterats väl med doser högre än 6,5 mg/kg/dag (en dos som sällan används idag). Hydroxiklorokin är kontraindicerat hos patienter med redan befintlig makulopati. Riktlinjerna om behovet av regelbundna oftalmologiska granskningar varierar. American Academy of Ophthalmology rekommenderar oftalmologisk undersökning inom det första behandlingsåret. Om en patient tillhör lågriskkategorin (ingen leversjukdom, ingen näthinnesjukdom och ålder under 60 år) behövs ingen ytterligare oftalmologisk undersökning under de kommande fem åren. Patienter med hög risk kräver årliga undersökningar.6 Den vanliga praxisen i Australien är årlig oftalmologisk granskning.

Leflunomid

Höjning av leverenzymer är en vanlig toxicitet av leflunomid. Tredubbla förhöjningar förekommer hos upp till 10 % av patienterna, men dessa är i allmänhet reversibla med dosreduktion eller utsättande av läkemedlet. Leverfunktionstester bör göras med regelbundna intervaller.

Blodtrycksmätning krävs eftersom en liten andel av patienterna blir hypertensiva. Risken ökar vid samtidig användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel.

Metotrexat

Metotrexat tas vanligen oralt en gång i veckan på en nominerad dag, i kombination med folsyra för att minska toxiciteten. Allmänläkaren måste vara särskilt försiktig eftersom toxicitet från metotrexat kan förekomma vid långvarig användning, där upp till 30 % av de patienter som behandlats i mer än fem år avbryter behandlingen på grund av oacceptabel toxicitet i vissa serier.

En interaktion med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel kan öka toxiciteten, men det är mindre troligt att detta inträffar med låga doser av metotrexat. Penicilliner och sulfonamider minskar utsöndringen av metotrexat. Eftersom trimetoprim också ökar risken för toxicitet bör kombinationen av trimetoprim och sulfametoxazol i allmänhet undvikas hos patienter som tar metotrexat.

Myelosuppression

Myelosuppression är den viktigaste dosbegränsande biverkningen av metotrexat. Den är särskilt sannolik hos äldre och patienter med nedsatt njurfunktion eller samtidig administrering av antifolatläkemedel som kotrimoxazol och fenytoin. Ett fullständigt blodstatus var 1-3:e månad rekommenderas.

Hepatotoxicitet

Hepatotoxicitet förekommer med en frekvens på 1 per 35 patientår. Den är vanligen förknippad med en kumulativ dos på minst 1,5 g. Alkohol är en viktig riskfaktor och bör undvikas. Allmänläkaren bör regelbundet fråga om patientens alkoholintag. Samtidig hepatit B och C ökar också risken för hepatotoxicitet. Den nuvarande rekommendationen är 1-3 månatliga kontroller av leverfunktionen. Leverbiopsi är indicerad om sex av tolv tester är onormala under något år (eller fem av nio om testerna utförs med sexveckorsintervall i stället för månadsintervall).2

Lungetoxicitet

Metotrexatinducerad lungtoxicitet är en idiosynkratisk reaktion, som förekommer med en frekvens på 1 per 108 patientår. Överkänslighetspneumonit är den vanligaste manifestationen. Bevis för screening saknas. Patienter med respiratoriska symtom bör genomgå lungfunktionsmätning och lungröntgen, med specialistgranskning för ytterligare undersökningar, t.ex. högupplöst datortomografi, och behandling.

Azathioprin

Azathioprin kan vara förknippat med livshotande myelosuppression och leverenzymavvikelser. De flesta patienter skulle ha fått sin koncentration av tiopurinmetyltransferas mätt före behandlingen.7 Brist på detta enzym är förknippat med en signifikant ökad risk för allvarliga negativa hematologiska händelser. Medan azathioprin är kontraindicerat vid homozygot brist är det troligt att individer med heterozygot brist förskrivs en reducerad dos och behöver mer frekvent övervakning. Lindrig leukopeni kan hanteras genom dosminskning. Svårare cytopeni och leverfunktionsavvikelse kräver att läkemedlet avbryts, men detta bör dock ske i samarbete med patientens specialist. Myelotoxicitet kan fällas av en interaktion med allopurinol, så denna kombination undviks bäst.

Cyklofosfamid

Cyklofosfamid som ges i intravenösa pulser används i allmänhet för att framkalla remission vid en rad olika autoimmuna sjukdomar, eftersom det har en bättre biverkningsprofil än daglig oral dosering. Numera ersätts det vanligen av andra läkemedel för att upprätthålla remission, så patienterna tar det sällan under lång tid.

Under tiden som patienten tar cyklofosfamid är det viktigt att övervaka cytopeni, hemorragisk cystit och tidiga tecken på infektioner. Även efter att läkemedlet har avbrutits är det nödvändigt att övervaka hematuri och kontrollera urincytologin 6-12 gånger per månad eftersom övergångscellkarcinom i urinblåsan kan utvecklas upp till 15 år efter det att cyklofosfamid har avbrutits. Patienter med nytillkommen icke-glomerulär hematuri eller atypiska fynd vid urincytologi bör remitteras till en urolog för ytterligare utvärdering, inklusive cystoskopi.

Calcineurinhämmare

De biverkningar och den övervakning som krävs för ciklosporin och takrolimus är likartade. De doser som används vid autoimmuna sjukdomar är mycket lägre än vid transplantation, så toxiciteten är mindre, och regelbunden övervakning av läkemedelskoncentrationen är inte obligatorisk. Nefrotoxicitet som kännetecknas av stigande urea- och kreatininvärden är en vanlig dosrelaterad biverkning som leder till att läkemedlet avbryts. Tubulär dysfunktion kan också förekomma vilket resulterar i hypomagnesemi och hyperkalemi.

Läkemedlen har en negativ inverkan på patienternas kardiovaskulära risk och orsakar glukosintolerans och hyperglykemi, hyperlipidemi, hyperurikemi och hypertoni. Dessa toxiciteter reagerar vanligtvis på dosreduktion. Kalciumkanalblockerare är de föredragna antihypertensiva läkemedlen eftersom de reverserar den vasokonstriktion som förmedlas av kalcineurinhämmare. Diltiazem försämrar också metabolismen av kalcineurinhämmare, vilket gör det möjligt att ge en lägre dos. Om ett lipidsänkande läkemedel är nödvändigt bör läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450 3A4, t.ex. simvastatin, undvikas eftersom ciklosporin kan öka koncentrationerna och därmed de negativa effekterna. Ett läkemedel som pravastatin skulle vara ett lämpligt alternativ. Liknande försiktighet krävs om ezetimib förskrivs till en patient som tar ciklosporin och koncentrationerna av ciklosporin bör övervakas.

Var tredje till tredje månad kontrolleras patientens vikt, blodtryck, fullständig blodstatus, urea, elektrolyter och kreatinin, leverfunktionstester, kalciummagnesium och -fosfat, urinsyra och fasteglukos. Kontrollera fastelipiderna var sjätte månad.

Mykofenolat

Den huvudsakliga toxiciteten av mykofenolat som kräver övervakning är cytopeni. Eftersom mykofenolat clearas renalt är dosjustering nödvändig vid nedsatt njurfunktion.