Origins
CARRA grundades 2002 med uppdraget att förbättra vården av barn med reumatiska sjukdomar genom att främja och bedriva klinisk och translationell forskning av hög kvalitet. Sedan starten har CARRA vuxit till att omfatta 460 medlemmar i USA och Kanada, däribland 257 barnreumatologer med tillräcklig specialistutbildning för att kvalificera sig för certifiering av American Board of Pediatrics respektive Royal College of Physicians and Surgeons of Canada. År 2014 blev CARRA juridiskt erkänd i USA som en inarbetad icke-vinstdrivande vetenskaplig organisation under namnet ”CARRA Inc.” .
Det ursprungliga CARRA-registret (numera kallat ”CARRA Legacy Registry”) inrättades 2009 genom finansiering från National Institutes of Health . Denna finansiering etablerade ramarna för organisation, klinisk forskning och informatik för ett nationellt register med 60 platser och möjliggjorde utvecklingen av en prospektiv observationsstudie med flera centra för barn med en mängd olika definierade reumatiska tillstånd. Under perioden 2010-2014 har CARRA Legacy Registry framgångsrikt rekryterat det största antalet prospektivt följda barnreumatologipatienter hittills: 9 587 deltagare, varav 6 607 med JIA, 1 217 med cSLE och 688 med JDM. Data från Legacy-registret har analyserats och presenterats i flera peer-reviewed publikationer .
För att skapa en skalbar registerinfrastruktur för säker datainsamling och delning av forskningsdata kombinerade Legacy-registret etablerade mekanismer för webbaserad elektronisk datainsamling med nya, innovativa metoder för datadelning . Legacy-registret stödde också ett kraftfullt utbildningsinitiativ för utredare och forskningssamordnare på plats, vilket bidrog till att skapa en infrastruktur för forskning på registerplatser och främja en övergripande kultur av universellt deltagande i forskning.
Trots den uppenbara framgången för CARRA Legacy-registret fanns det begränsningar som berodde på förfarandena för datainsamling. Deltagarna i Legacy Registry representerade ett bekvämlighetsurval och det var svårt att bedöma uppgifternas generaliserbarhet. En sparsam uppsättning dataelement samlades in för att visa att den nya infrastrukturen var genomförbar, och detaljerad läkemedelsinformation ingick inte. På grund av begränsad finansiering var insamlingen av data från uppföljningsbesök var sjätte månad inte systematisk. Därför var det inte möjligt att göra opartiska detaljerade analyser av medicineringens säkerhet och effektivitet.
Det är dock så att Legacy-registret framgångsrikt demonstrerade CARRA-nätverkets kapacitet och infrastruktur för att rekrytera och samla in longitudinella data om ett stort antal deltagare i pediatriska reumatiska sjukdomar. Detta lade grunden för en lämplig plattform för att bedriva av Förenta staternas Food and Drug Administration (FDA) godkänd läkemedelsövervakning efter marknadsföring samt rigorös forskning om jämförande effektivitet. För att uppfylla de nya uppdragen och tillgodose nya finansieringskällor stängde Legacy-registret för registrering och uppföljning i oktober 2014. Därefter, i juli 2015, registrerades de första försökspersonerna med JIA i det nya CARRA-registret.
Mål
Det primära målet för CARRA-registret är att prospektivt samla in data som är viktiga för att utvärdera säkerheten hos terapeutiska medel hos barn, ungdomar och unga vuxna med reumatiska sjukdomar som uppkommer under barndomen. Konceptet med ett sjukdomsbaserat (snarare än läkemedelsbaserat) register för läkemedelsövervakning fick en första viktig draghjälp i maj 2009, när FDA höll ett offentligt seminarium om utveckling av ett konsoliderat observationsregister för barnreumatologi . Under de följande åren blev det alltmer erkänt av alla intressenter att den historiska modellen med läkemedelsbaserade individuella prospektiva register för varje nytt terapeutiskt medel var ohållbar och otillräcklig på grund av flera utmaningar . För det första skapade konkurrensen om registrering av försökspersoner mellan enskilda läkemedelsbaserade register svårigheter att rekrytera ett tillräckligt antal jämförelsepatienter. För det andra gjorde dynamiska och komplexa läkemedelshistorier det osannolikt att placera patienterna i ett enda register. Dessutom var urvalsstorleken och längden på den longitudinella uppföljningen i de befintliga läkemedelsbaserade registren i allmänhet för liten för att upptäcka ovanliga men viktiga händelser.
Carra-registret har flera sekundära mål, bland annat dokumentation av patienternas kliniska förlopp och läkemedelsbehandlingsmönster över tid, utvärdering av kliniska utfall (inklusive patientrapporterade utfall) som är förknippade med användningen av terapeutiska medel, och utvärdering av andra faktorer än läkemedelsbehandling som är förknippade med specifika sjukdomsutfall. Tillägget av riktad insamling av biologiska prover till insamlingen av registerdata kommer att möjliggöra translationella studier av sjukdomspatogenes och respons på behandling.
Kliniska platser
CARRA:s registerplatser består av barnreumatologiska mottagningar med minst en aktiv barnreumatolog som är medlem i CARRA och är belägna i hela USA och Kanada.
Inskrivningsförfaranden
Potentiella deltagare rekryteras från aktiverade kliniska platser i CARRA:s register. De övergripande inklusionskriterierna för CARRA-registret är enkla: debut av reumatisk sjukdom före 19 års ålder (16 år för JIA) och nuvarande ålder mindre än 21 år. Resursbegränsningar begränsade dock till en början inskrivningen till barn som diagnostiserats med JIA. För att underlätta kohortstudier i registerdatabasen har man dessutom valt att företrädesvis registrera barn som nyligen fått en diagnos under de senaste sex månaderna eller som nyligen påbörjat behandling med metotrexat eller ett biologiskt medel (genom att betala per patient till mottagningarna). På senare tid har barn med systemisk JIA eller med en historia av artrit i 5 eller fler kumulativa leder också företrädesvis rekryterats. Inskrivningen av barn med SLE började i mars 2017, och inskrivning av barn med JDM och lokaliserad sklerodermi och systemisk skleros väntas senare under 2017.
Registret godkändes av Duke University Institutional Review Board (IRB) och varje deltagande plats erhöll lokalt IRB-godkännande. Fjorton platser använder en reliant IRB-modell där deras lokala IRB har överlåtit granskningen till Duke IRB. Patienter som är berättigade till deltagande får sitt samtycke av platsens utredare och forskningssamordnare på sedvanligt sätt. Möjligheten till elektroniskt informerat samtycke med hjälp av en interaktiv surfplatta kommer att börja användas under 2017. Registerdeltagarna samtycker till att tillhandahålla patient-/föräldrarapporterade resultat vid varje registerbesök och att bli kontaktade per telefon om de avbryter den reguljära medicinska vården vid en CARRA-registerplats (t.ex. övergång till en reumatologisk vårdgivare för vuxna). Tidigare insamlade uppgifter från tidigare registerdeltagare kan kopplas till uppgifter i det nya CARRA-registret med hjälp av det identifieringsnummer för CARRA Legacy-registret som tillhandahålls av platsen. Deltagarna samtycker också till att deras uppgifter kan kopplas till externa datakällor (t.ex. cancerregister) med skydd av deras personliga identitet. CARRA-registret upprätthåller två databaser för dessa ändamål: en med en begränsad uppsättning forskningsdata som är tillgänglig för auktoriserade forskare, och en andra, separat databas som innehåller personliga identifierare och kontaktinformation och som endast kan ses av den samtyckande deltagarens anläggning och personalen för ”hederlig förmedling” vid det centrala callcentret för datasamordning. Detta arrangemang ger en IRB-godkänd buffert mellan data för forskning och data för deltagarkontakt. Deltagarna har också möjlighet att ge sitt samtycke till framtida insamling av biologiska prover.
Datainsamling
Data samlas in i samband med rutinmässig klinisk vård men kan för närvarande inte laddas upp direkt från en elektronisk patientjournal. CARRA betalar platserna för varje besök med avslutad datainmatning, och de flesta platserna har en forskningssamordnare anställd. I tabell 1 förtecknas de baslinjedata som samlades in vid inskrivningstillfället. Samma uppgifter samlas in eller uppdateras vid efterföljande uppföljningsbesök som sker ungefär var sjätte månad som en del av rutinmässig klinisk praxis. Uppföljningsdata samlas också in när behandling med metotrexat eller ett biologiskt medel inleds, oavsett om detta sker vid ett rutinmässigt uppföljningsbesök efter sex månader eller inte. Det finns en betydande överlappning mellan de nuvarande registerdataelementen och de tidigare registerdataelementen, men det nuvarande registret samlar dessutom in laboratorieresultat, detaljerad information om läkemedelsanvändning, ytterligare kliniska bedömningar och fler patientrapporterade resultat. CARRA kan tillhandahålla exakta uppgifter om dataelement till potentiella samarbetspartners på begäran. Som framgår av tabell 1 kan flera olika mått, inklusive American College of Rheumatology (ACR) Pediatric Response and Disease Flare , Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS) och den provisoriska ACR-definitionen av inaktiv sjukdom, alla fastställas från uppgifter som samlas in vid varje besök i registret.
Förutom de kliniska standardmått och den anamnes som samlas in vid varje uppföljning samlar CARRA-registret systematiskt in uppgifter om säkerhetshändelser, särskilt allvarliga negativa händelser (SAE) och händelser av särskilt intresse (ESI). SAE definieras enligt de standardkriterier som bland annat används av FDA . ESI är protokolldefinierade, förspecificerade händelser av särskilt intresse på grund av ett möjligt samband med nyare terapeutiska medel, men som kanske inte uppfyller definitionen av en SAE. Exempel på ESI är optisk neurit och tuberkulos. Uppgifter om säkerhetshändelser rapporteras så snart de upptäcks av CARRA-registrets utredare, oavsett hur lång tid som förflutit sedan den senaste datainmatningen. Uppgifterna matas in med hjälp av ett standardformulär som innehåller detaljerad information om händelsens början, diagnostiska studier, behandling och resultat av händelsen samt senaste medicineringen. MedDRA-koder tilldelas alla SAE och ESI centralt vid datasamordningscentret av kliniska kodningsspecialister. Ytterligare dokumentation av säkerhetshändelser, t.ex. sammanfattningar av sjukhusutskrivningar eller patologirapporter, inhämtas för att öka specificiteten och noggrannheten för alla sällsynta säkerhetshändelser som identifieras.
Patientrapporterade utfall
Det finns ett ökande erkännande av betydelsen av patientrapporterade utfall (PROs) som värdefulla slutpunkter för studier. Som framgår av tabell 1 samlar CARRA-registret in patient- och/eller föräldraproxy-sjukdomsbedömningar samt relevanta PROMIS®-mått, t.ex. Pediatric Global Health (PGH-7) Measure. Elektronisk insamling av PRO har inletts på registerplatser under 2017 med hjälp av surfplattor, med möjlighet för forskningsdeltagare att också skicka in PRO elektroniskt mellan kliniska möten med hjälp av sin egen mobila enhet hemma.
Som medlemsorganisation i det PCORI-finansierade konsortiet ”Patients, Advocates and Rheumatology Teams Network for Research and Service” (PARTNERS) Consortium Patient-Powered Research Network , stödjer CARRA-registret återkontakt med registerdeltagare för insamling av nya och/eller uppföljande PRO. PARTNERS använder också registrets datainfrastruktur för att samla PRO-data och tillhörande fenotypiska data som bidragit från andra PARTNERS-organisationer, vilket gör dessa data tillgängliga för samtidig, federerad sökning i alla bidragande datakällor.
Inmatning och validering av data
Databasens samordningscentrum är Duke Clinical Research Institute (DCRI). DCRI:s personal har utbildat alla kliniska platser i lämpliga metoder för datainsamling enligt standardrutiner. Data matas in med hjälp av ett webbaserat gränssnitt med programmerade validitets- och konsistenskontroller. Om ofullständiga eller felaktiga uppgifter senare identifieras skickas förfrågningar om förtydligande av uppgifter till platserna tills problemen är lösta och alla nödvändiga uppgifter är fullständiga. För att säkerställa full överensstämmelse med FDA:s föreskrifter om godtagbar användning av elektroniska journaler för kliniska prövningar (dvs. överensstämmelse med 21 CFR Part 11) upprätthålls detaljerade verifieringsspår för alla relevanta inmatningar eller efterföljande revideringar av data.
Långtidsuppföljning
Carra-registret har för avsikt att samla in data i minst 10 år för varje inskriven patient. Deltagarna fortsätter att bidra med data vid en plats i CARRA-registret så länge de fortsätter att få vård där. Om inskrivna patienter avbryter vården på en registerplats (t.ex. på grund av geografisk flyttning eller att de lämnar den pediatriska vården) överförs deras efterföljande uppföljning till ett centraliserat callcenter för registret vid DCRI för att maximera möjligheten att upprätthålla långvarig kontakt och longitudinell datainsamling för varje deltagare. Telefonsamtalscentralen kontaktar individuellt varje deltagare och fortsätter att samla in patientrapporterade uppgifter om läkemedelsanvändning, sjukdomsaktivitet, PROs och säkerhetshändelser. Detta tillvägagångssätt har varit framgångsrikt i andra stora långsiktiga observationsstudier som utförts av DCRI.
Farmakoövervakningsstudier
CARRA Inc. har som sponsor för CARRA-registret ingått avtal med läkemedelsföretag för att sammanställa kliniska datamängder som är tillräckligt kraftfulla för att upptäcka säkerhetssignaler från läkemedelsövervakningen, samtidigt som man uppfyller de åtaganden och krav som ställs på tillsynsmyndigheter, såsom FDA, efter marknadsföringen. CARRA har för närvarande aktiva avtal för att studera säkerheten hos canakinumab (Novartis Pharma AG, Basel, Schweiz) hos barn med systemisk JIA och tocilizumab (Roche Pharmaceuticals, Basel, Schweiz) hos barn med polyartikulär JIA. CARRA behåller äganderätten till alla registerdata, liksom fullt vetenskapligt oberoende och rätt att publicera.
Understudier
En av de organiserande principerna för CARRA-registret har varit möjligheten att enkelt lägga till nya, modulära understudier i lager på den befintliga registerinfrastrukturen. Med finansiering från NIAMS/NIH utvecklades, standardiserades och publicerades flera sjukdomsspecifika Consensus Treatment Plans (CTP) samtidigt som CARRA Legacy Registry startades. Efter framgången med den Arthritis Foundation-finansierade pilotstudien av de systemiska JIA CTP:erna erhölls finansiering från Genentech för att genomföra en fullskalig studie med titeln ”First-line Options for Systemic JIA Treatment (FROST)” och rekryteringen inleddes 2016. En liknande utformad studie av de polyartikulära JIA CTP:erna, med titeln ”Start Time Optimization in Polyarticular JIA (STOP-JIA)” och finansierad av PCORI, håller för närvarande på att rekrytera deltagare. Insamling av kompletterande bioprover för translationella studier har finansierats oberoende av varandra för båda studierna: STOP-JIA av Arthritis Foundation och CARRA och FROST av Systemic JIA Foundation. Vid sidan av de CTP-baserade studierna har en modulär studie för att testa återlämnande av forskningsresultat till patienterna avslutats (NIH/NLM), och en ny studie för att validera PROs bland barn med JIA och barndomssjukdomen SLE (NIH/NIAMS) är på gång. Dessa studier är de första av många sådana modulära observationsstudier som förväntas för CARRA-registret.
Interventionsstudier
Interventionsstudier som utnyttjar CARRA-registrets infrastruktur och använder CARRA-registret för datainsamling är under utveckling. Både förklarande/effektivitetsstudier (t.ex. placebokontrollerad, randomiserad klinisk prövning) och pragmatiska/effektivitetsstudier (t.ex. stor klusterrandomiserad studie av två vårdstandarder) skulle kunna införlivas. Förutom de effektivitetsvinster som registerinfrastrukturen ger finns det andra potentiella fördelar med att genomföra interventionsstudier på en delmängd av de patienter som är inskrivna i registret. Sjukdomsförloppet och resultaten hos patienter som uppfyller inklusionskriterierna för interventionsstudien men som inte deltar i delstudien kan observeras i registret, vilket ger en inblick i interventionsstudiens externa validitet och generaliserbarhet. Dessutom kommer försökspersonerna i interventionsstudien att finnas kvar i registret efter det att studien avslutats, vilket i hög grad underlättar bedömningen av interventionens långtidseffekter.
Insamling av bioprov
Bioprov kommer inledningsvis att samlas in från patienter som är inskrivna i finansierade delstudier för att utreda specifika translationella studiemål; plasma, serum, helblod och RNA samlas för närvarande in för STOP-JIA- och FROST CTP-studierna. Framtida mål omfattar insamling av biologiska prover från alla registerdeltagare och skapandet av ett CARRA biorepositorium för att göra proverna tillgängliga för forskare.
Datadelning
CARRA-registret använder sig av en datainfrastruktur som ger varje deltagande plats full tillgång till alla de data som dess forskare bidrar till nätverket, samt möjlighet för varje registerforskare att utföra avidentifierade, aggregerade sökningar av data som finns på alla nätverksställen. Dessutom tillhandahålls dataåtkomst i flera steg, vilket gör det möjligt för auktoriserade utredare att söka efter resultat från flera CARRA-studier och datakällor över tiden, samtidigt som patientidentifierare filtreras i enlighet med utredarens behörigheter. Specifika förfrågningar kan ge omfattande, longitudinella data om individer som deltar i olika studier.
CARRA har formulerat standardiserade riktlinjer för delning av data och bioprover (https://carragroup.org/policies_templates) och lanserat en onlineplattform där utredare kan ansöka om och följa utvecklingen av sina förfrågningar om delning av data och bioprover. De befintliga riktlinjerna för delning av data är utformade för bred tillgång till data samtidigt som de tillhandahåller formella mekanismer som uppmuntrar samarbete snarare än konkurrens mellan utredare, säkerställer möjligheter och rättvis behandling för erfarna utredare, yngre lärare och stipendiater att fullfölja sina forskningsintressen och prioriterar tillgång till data för aktiva bidragsgivare till registret, oberoende av platsens storlek. Tillgången till data och biologiska prover är inte begränsad till CARRA-registret.
Finansiellt stöd
CARRA-registret ägs och stöds av CARRA Inc. Arthritis Foundation stöder CARRA Inc. ekonomiskt, inklusive betydande finansiering för driften av CARRA-registret. CARRA Inc. får medel från läkemedelsföretag i utbyte mot tillgång till fördefinierade uppsättningar av säkerhetsövervakningsdata efter marknadsföring. Oberoende finansiering av andra registerstudier och delstudier bidrar till att stödja registrets allmänna infrastrukturkostnader.
Ledarskap
CARRA-registret övervakas av en verkställande kommitté (ordförande, vice ordförande, vetenskaplig direktör, CARRA Manager of Research Operations och DCRI-projektledare) som får lönestöd från CARRA. För att utveckla expertis i registrets operativa och vetenskapliga aspekter och underlätta successionsplanering sponsrar CARRA ettåriga forskningspraktikperioder i registret för barnreumatologer som har avslutat sin kliniska utbildning.