I mitten av 1990-talet genomförde Beutler, i samarbete med Jack Sipe, en neurolog vid Scripps, flera kliniska försök för att utforska nyttan av cladribine vid multipel skleros, baserat på läkemedlets immunosuppressiva effekter. Sipes insikter om MS och Beutlers intresse för MS på grund av att hans syster hade sjukdomen ledde till ett mycket produktivt samarbete. 17 Ortho-Clinical, ett dotterbolag till J&J, lämnade in en NDA för kladribin för MS 1997, men drog tillbaka den i slutet av 1990-talet efter att diskussioner med FDA visat att det skulle behövas fler kliniska data.
Ivax förvärvade rättigheterna till oral administrering av kladribin för behandling av MS från Scripps år 2000, och inledde ett partnerskap med Serono år 2002. Ivax förvärvades av Teva 2006 och Merck KGaA förvärvade kontrollen över Seronos läkemedelsverksamhet 2006.
En oral formulering av läkemedlet med cyklodextrin utvecklades:16 och Ivax och Serono och därefter Merck KGaA genomförde flera kliniska studier. Merck KGaA lämnade in en ansökan till Europeiska läkemedelsmyndigheten 2009, som avslogs 2010 och ett överklagande avslogs 2011. 4-5 Likaså avslogs Merck KGaA:s NDA med FDA 2011. Farhågorna gällde att flera cancerfall hade uppstått och att förhållandet mellan nytta och skada inte var tydligt för tillsynsmyndigheterna. 54-55 Misslyckandena med FDA och EMA var ett hårt slag för Merck KGaA och ingick i en rad händelser som ledde till en omorganisation, uppsägningar och stängning av den schweiziska anläggningen där Serono hade uppstått. Flera kliniska MS-försök pågick dock fortfarande vid tiden för avslagen, och Merck KGaA åtog sig att slutföra dem. En metaanalys av data från de kliniska prövningarna visade att kladiribin inte ökade risken för cancer vid de doser som användes i de kliniska prövningarna.
Under 2015 meddelade Merck KGaA att man återigen skulle ansöka om myndighetsgodkännande med data från de avslutade kliniska prövningarna i handen, och under 2016 godkände EMA dess ansökan för granskning. Den 22 juni 2017 antog EMA:s kommitté för humanläkemedel (CHMP) ett positivt yttrande och rekommenderade att ett godkännande för försäljning skulle beviljas för behandling av relapserande former av multipel skleros.
Ettligt, efter alla dessa problem, godkändes det i Europa i augusti 2017 för mycket aktiv RRMS.
EfficacyEdit
Kladribin är en effektiv behandling för relapserande remitterande MS, med en minskning av den årliga frekvensen av återfall med 54,5 %. Dessa effekter kan bibehållas upp till 4 år efter den första behandlingen, även om inga ytterligare doser ges. Således anses kladribin vara en mycket effektiv immunkonstitutionsbehandling vid MS. I likhet med alemtuzumab ges kladribin som två kurer med ungefär ett års mellanrum. Varje kurs består av en dos baserad på kroppsvikt, som ges under fem dagar, under den första månaden, följt av en andra dosering av ytterligare 4-5 tabletter följande månad Under denna tid och efter den sista dosen övervakas patienterna med avseende på biverkningar och tecken på återfall.
SäkerhetRedigera
Vid jämförelse med alemtuzumab förknippas kladribin med en lägre frekvens av allvarlig lymfopeni. Det verkar också ha en lägre frekvens av vanliga biverkningar, särskilt milda till måttliga infektioner Eftersom kladribin inte är en rekombinant biologisk terapi är det inte förknippat med utveckling av antikroppar mot läkemedlet, vilket kan minska effektiviteten av framtida doser. Till skillnad från alemtuzumab är kladribin inte heller förknippat med sekundär autoimmunitet.
Detta beror troligen på att kladribin mer selektivt riktar sig mot B-celler. Till skillnad från alemtuzumab är kladribin inte förknippat med en snabb repopulation av B-cellspoolen i det perifera blodet, som sedan ´överskjuter´ det ursprungliga antalet med upp till 30 %. Istället repopulerar B-cellerna långsammare och når nästan normalt antal totala B-celler efter ett år. Detta fenomen och det relativa sparandet av T-celler, av vilka en del kan vara viktiga för att reglera systemet mot andra autoimmuna reaktioner, anses förklara avsaknaden av sekundär autoimmunitet.
Användning i klinisk praxisRedigera
Beslutet att starta kladribin vid MS beror på graden av sjukdomsaktivitet (mätt som antal skov under det senaste året och T1 gadoliniumförstärkande lesioner på MRT), misslyckandet med tidigare sjukdomsmodifierande behandlingar, de potentiella riskerna och fördelarna samt patientens val.
I Storbritannien rekommenderar National Institute for Clinical Excellence (NICE) kladribin för behandling av högaktiv RRMS hos vuxna om personerna har: ”snabbt utvecklande svår relapsing-remitting multipel skleros, det vill säga minst 2 skov under det föregående året och minst 1 T1 gadoliniumförstärkande lesion vid baseline MRI” eller ”relapsing-remitting multipel skleros som har svarat otillräckligt på behandling med sjukdomsmodifierande terapi, definierat som 1 skov under det föregående året och MRI-bevis på sjukdomsaktivitet.”
Personer med MS behöver rådgivning om de avsedda fördelarna med kladribin när det gäller att minska risken för återfall och sjukdomsprogression, jämfört med risken för biverkningar som huvudvärk, illamående och lätta till måttliga infektioner. Kvinnor i fertil ålder behöver också rådgivning om att de inte bör bli gravida när de tar kladribin, på grund av risken för skador på fostret.
Kladribin, i form av det orala preparatet Mavenclad på 10 mg, administreras som två tablettkurser med ungefär ett års mellanrum. Varje kur består av fyra till fem behandlingsdagar under den första månaden, följt av ytterligare fyra till fem behandlingsdagar under den andra månaden. Den rekommenderade dosen av Mavenclad är 3,5 mg/kg under 2 år, givet i två behandlingskurser om 1,75 mg/kg/år. Därför beror antalet tabletter som administreras varje behandlingsdag på personens vikt.
Efter behandlingen övervakas personer med MS med regelbundna blodprov, där man särskilt tittar på antalet vita blodkroppar och leverfunktionen. Patienterna ska följas upp regelbundet av sin behandlande neurolog för att bedöma effektiviteten och ska kunna kontakta sin MS-tjänst vid biverkningar eller återfall.Efter de första två åren av aktiv behandling kan ingen ytterligare behandling behöva ges, eftersom kladribin har visat sig vara effektivt i upp till minst fyra år efter behandlingen. Om patienterna inte reagerar kan alternativen dock vara att byta till andra mycket effektiva sjukdomsmodifierande behandlingar som alemtuzumab, fingolimod eller natalizumab.