Mrs. A är en 44-årig kvinna av europeisk härstamning som deltog i vår genomiska studie med fokus på patienter med kroniska psykotiska symtom som inte svarade på ≥ 3 försök med antipsykotisk medicinering av adekvat dos och varaktighet (dvs, behandlingsresistenta psykotiska symtom, TRS)29. De som också misslyckas med clozapinbehandling beskrivs som ultra-TRS30. Ms A valdes ut för studien på grund av flera atypiska egenskaper, inklusive psykotiska symtom från barndomen och ultra-TRS. Alla studieförfaranden godkändes av kommittén för skydd av mänskliga försökspersoner vid Drexel University College of Medicine och Ms A gav skriftligt informerat samtycke. Protokollet medgav återlämnande av resultat och ny kontakt med försökspersonen. Alla aspekter av hennes deltagande i denna studie diskuterades med hennes behandlande psykiatriker och patientföreträdare.
Utvecklingshistoria och psykiatrisk historia
Tabell 1 ger en detaljerad översikt över betydelsefulla livshändelser, utveckling och sjukdomsförlopp (baserat på granskning av omfattande medicinska journaler och intervjuer med hennes behandlingsteam och biologiska mor). Modern var primiparisk och i sena tonåren vid tidpunkten för förlossningen. Hon nekade till att ha konsumerat etanol, nikotin eller olagliga droger under graviditeten. Ms A föddes vid terminen utan komplikationer.
Ms A uppvisade DD (t.ex. gå, prata milstolpar), hade återkommande allvarliga humörsvängningar, omfattande konversationer med ”låtsaskompisar” och möjliga hörselhallucinationer som daterades till 5 års ålder. Utvecklings- och beteendestörningarna blev allt tydligare när A började grundskolan, vilket ledde till att hon placerades i fosterhem och specialundervisning. Från 9-12 års ålder bodde hon på en statlig institution för barn och ungdomar. På denna institution beskrevs hon som lätt frustrerad, vilket ledde till vredesutbrott och att hon ofta ”gick tillbaka till en treårings nivå”. I journalen beskrivs ”bisarra fnissande anfall eller ljud som djur” och syner av änglar som ”sa snälla saker till mig”. Hon uttryckte ofta tankar på att ta livet av sig själv, hade ett högriskbeteende med självskadebeteende och hittades ofta under sin säng där hon låtsades vara död.
När den statliga institutionen för barn/ungdomar stängdes överfördes hon till fosterhem och gick i specialundervisningsklasser fram till 18 års ålder, då hon inte längre fick ta del av dessa tjänster. Hon togs in på en långvarig statlig psykiatrisk institution för vuxna, där hon bodde kontinuerligt från 18-26 års ålder. På grund av ett statligt mandat att minska antalet institutioner skrevs hon ut till ett kommunalt boende där hon bodde i åldern 26-34 år. Under denna tid behövde hon 18 psykiatriska sjukhusvistelser och blev så småningom återintagen på ett statligt sjukhus där hon har bott oavbrutet från 34-44 års ålder.
Medicineringshistorik
Mrs A fick först haloperidol (20 mg dagligen) vid 7 års ålder. Före 18 års ålder hade hon behandlats med haloperidol, flufenazin, thioridazin, tiothixen, trifluoperazin, klorpromazin, mesoridazin och loxapin. Figur 1 sammanfattar varaktighet och doser av psykotropa läkemedel som skrevs ut under förlängda sjukhusvistelser som vuxen: klozapin, tre andra atypiska antipsykotika, flera typiska antipsykotika, litium, fyra antikonvulsiva medel, fem antidepressiva medel och flera anxiolytika. Clozapin påbörjades vid 35 års ålder med stabila WBC- och ANC-mätningar i ungefär tre år, men med liten eller ingen klinisk nytta. Vid 38 års ålder avbröts clozapin på grund av en plötslig minskning av det absoluta antalet neutrofiler (4,0 till 2,3/mm3), men återupptogs framgångsrikt vid 41 års ålder med minimal effekt. Polyfarmaci med ökande doser gav liten tydlig klinisk nytta.
Med hjälp av en sjukhusbaserad elektronisk apoteksjournal tabellerades dosen av varje psykiatrisk medicin per vecka. X-axeln är ålder och varje år består av upp till 52 tunna, veckovisa skivor. Y-axeln visar breda läkemedelsklasser och de vertikala sektionerna inom varje klass visar de specifika läkemedlen. Färgen på varje vertikalt snitt visar förhållandet mellan den ordinerade läkemedelsmängden och den ”definierade dagliga dosen” som anges av Världshälsoorganisationen för varje läkemedel (från mycket ljus till mycket mörkt rött med de två mörkaste färgerna som visar ett förhållande >1 eller som överskrider den definierade dagliga dosen). A har fått omfattande prövningar av clozapin, tre andra atypiska antipsykotika och flera typiska antipsykotika (enligt anamnesen endast klorpromazin), litium, fyra antikonvulsiva medel, fem antidepressiva medel och flera anxiolytika. Pil och streckad linje anger ungefärlig tidpunkt för omkonceptualisering.
Pastorisk medicinsk/kirurgisk historia
Typ 2-diabetes mellitus, hypertoni, kronisk obstruktiv lungsjukdom, beroende ödem, gastroesofageal refluxsjukdom, hypotyreos (i remission), kronisk förstoppning, tidigare historia av pleurautgjutning i högra lungan (löst), akut njursvikt tillskriven vankomycin och litiumtoxicitet; operation för att korrigera skelögdhet.
Familjehistoria
Maternell mormor fick diagnosen schizofreni och begick självmord.
Laboratoriska undersökningar
Computertomografi av huvudet utan kontrast vid 41 års ålder var utan anmärkningar. Ett onormalt EEG nämndes i hennes journalanteckningar men ingen rapport fanns tillgänglig. Som framgår av tabell 1 bedömdes A:s kognitiva funktion31 mellan åldrarna 6-14 år och dokumenterade ID med IQ-poäng på hela skalan från 65-75. Vi bedömde Ms A:s kognitiva funktion vid 44 års ålder med Wechsler Adult Intelligence Scale III32 och fann en verbal IQ på 62, en prestations-IQ på 56 och en fullskalig IQ på 61 (tabell S1). Dessa värden är förenliga med ID och verkar ungefär stabila över tid.
Fysisk undersökning
Mrs A undersöktes av en beteendeneurolog (ML). Hon presenterade sig som en överviktig kvinna med rakt ljust hår, bred mun, sneda tänder och maxillär prognathism och var avslappnat klädd i lösa kläder. Hon var samarbetsvillig med undersökaren och var barnslig i beteende och affekt. Hon var ihärdig när det gällde mat, sin aptit och magljud och blev flera gånger orolig för att hon skulle missa en måltid. Hon talade tydligt utan dysartri och hade god ögonkontakt. Hon beskrev sitt humör som ”ganska bra”. Hon stirrade ibland; det var oklart om det var beteendemässigt, ett frånvaroanfall eller om hon reagerade på inre stimuli. Hon förnekade auditiva eller visuella hallucinationer.
Hon fick 25/30 poäng på Mini Mental Status Examination33. Hennes försök att rita en urtavla visade bristfällig planering och felplacerade händer. Hon kunde identifiera 2/5 känslor korrekt på Penn Facial Emotion Recognition task34. Hennes språk var flytande utan någon ytlig dyslexi; hon uppvisade dock konkretion och bristande uppmärksamhet på detaljer när hon beskrev en vanlig bild (en strandbild).
Neurologisk undersökning var oansenlig med undantag för lätt ökad tonus med förstärkning i handlederna, raska symmetriska djupa tendonreflexer med stum planterrespons och mild action tremor utan dysmetri vid finger-till-näsa-testning. Hon hade en något bredbasig gång, kunde inte gå tandem och hade svårt att stå med fötterna nära varandra.
Genetiska analyser
Genomiskt DNA extraherades från ett perifert venöst blodprov och genomomfattande SNP-genotyper erhölls med hjälp av Illumina Global Screening Array (v1.0, GSA-24z1-0_C1) enligt standardprotokoll. CNV:er identifierades med PennCNV35. Denna analys av forskningskvalitet identifierade en stor, högkonfiskerad enkopiedeletion på 15q11.2, en region som är starkt förknippad med risk för flera neuroutvecklingsstörningar. Förekomsten av en kliniskt signifikant, sällsynt patogen CNV bekräftades med hjälp av en Agilent array för komparativ hybridisering av arvsmassa av klinisk kvalitet i ett CLIA-certifierat laboratorium (Allele Diagnostics, Spokane WA): en CNV-deletion på chr15:22,82-23,09 Mb (hg19-genombyggnad), även känd som 15q11.2 BP1-BP2 (Burnside-Butler) deletionssyndromet27,28. De kliniska drag som hittades hos Ms A och som överensstämde med dem som rapporterats vid Burnside-Butlers syndrom omfattade försenad psykomotorisk och språklig utveckling, ID, onormalt impulsivt beteende (inklusive pica), psykotiska symtom och eventuella kramper. Andra kännetecken var återkommande infektioner i de övre luftvägarna, skelning och oregelbunden tandställning. Vid CLIA-testning hittades ytterligare en variant av osäker betydelse (698 kb deletion vid 2q12.3 från chr2:108.54-109.24 Mb, hg19) som innehåller sex proteinkodande gener (SULT1C4, GCC2 och LIMS1 uttrycks i hjärnan och SLC5A7, SULT1C3 och SULT1C2 uttrycks inte i hjärnan). Ingen av dessa gener har förknippats med någon psykiatrisk störning i de senaste sällsynta CNV- eller genombredda associationsstudierna.
Kliniskt förlopp
Vidare innan fru A deltog i den genetiska studien påbörjade hennes behandlingsteam en omkonceptualisering av hennes diagnos och behandling. Farmakologiskt var målet med behandlingen att ta bort onödiga mediciner som kan ha bidragit till beteendedysreglering eller akathisia (dvs. minimera bensodiazepiner och typiska antipsykotika). Hon verkade gynnas av dessa interventioner; hon kunde dock bara delvis delta i beteendeinterventioner på grund av ouppmärksamhet, tvångstankar och begränsad kognitiv bearbetning. Hon fick prova ett stimulerande medel som tolererades väl och ledde till förbättrad uppmärksamhet. På grund av upprepade premenstruella humörsymptom började hon med ett oralt preventivmedel som hon och personalen trodde minskade irritabilitet och ångest.
Beteendeinterventioner inriktade sig på målen att förstärka adaptiva färdigheter, ta itu med frustration med gestaltterapeutiska tekniker och tillhandahålla en enhetlig miljö (till synes mindre störningar i hennes dagliga rutiner ledde ofta till självmordstankar och klinisk försämring). A hade dagligen kontakt med sin vårdgivare för att skapa en terapeutisk allians och förstärka grundläggande copingstrategier. Med tanke på hennes betydande ångest inför förändringar och beroende av 1:1-observation ansågs det att den kanske bästa strategin var att förklara för patienten att 1:1 skulle vara en långsiktig intervention och att det var osannolikt att den skulle förändras under en avsevärd tid. Terapin fokuserade på strategier för att stärka självständigheten, t.ex. att söka stöd, verbalisera sina svårigheter och reflektera över positiva och negativa aspekter av sina dagliga aktiviteter. Gradvis avtrappning av 1:1 inleddes (t.ex. delta i en grupp eller aktivitet utan 1:1-personalen), följt av att öka avståndet till 1:1-personalen och att sitta i dagrummet utan personal under ökande tidsperioder. Även om det fortfarande förekommer episoder av känslomässiga utbrott (t.ex. skrikande och slag i huvudet som leder till 1:1-observation och akutmedicinering) har dessa minskat kraftigt. När detta skrivs deltog A regelbundet i rekreationsutflykter i grupp och sjukhusutskrivning planerades.
Med A:s tillstånd informerades behandlingsteamet om deletionen 15q11.2 (BP1-BP2). Behandlingsteamet uppgav att kunskapen om den patogena sällsynta CNV:n gav användbart tidigt stöd för deras omkonceptualisering av Ms A:s primära diagnos som mer utbredd DD och ID än primärt psykos.