Agomelatin är en melatoninanalog som utvecklats under antagandet att en onormal dygnsrytm kan bidra till depression. Denna teori är dock fortfarande obevisad. Läs om dess potentiella användningsområden och biverkningar i det här inlägget.
Handlingsförbud: Agomelatin är inte godkänt i USA. Utvecklingen för den amerikanska marknaden avbröts i oktober 2011. Det största problemet var att effekten inte hade visats i tillräcklig utsträckning. Detta läkemedel godkändes i Europa 2009 och i Australien 2010, där det endast kan användas på läkares recept. Diskutera dina symtom med din läkare. Han eller hon kommer att diagnostisera och behandla dina hälsoproblem.
Vad är agomelatin?
Översikt
Agomelatin (Valdoxan) utvecklades som ett atypiskt antidepressivt läkemedel med utgångspunkt i att onormala cirkadiska rytmer kan bidra till depression. Denna teori kräver ytterligare försök på människor för att kunna verifieras på ett adekvat sätt .
En stor grupp antidepressiva läkemedel är selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI). Till skillnad från SSRI aktiverar agomelatin sannolikt melatoninreceptorer (MT1 och MT2) och blockerar 5-HT2C-serotoninreceptorn .
Agomelatin är inte godkänt för användning i USA.
Detta läkemedel genomgick flera kliniska fas III-studier i USA. Fram till slutet av 2011 var agomelatin listat som planerat för inlämning till Food Drug Administration (FDA). Utvecklingen för den amerikanska marknaden avbröts dock och drogs tillbaka i oktober 2011, när de senaste kliniska prövningsresultaten blev tillgängliga.
För närvarande är agomelatin godkänt i Europeiska unionen för behandling av svår depression .
Aktionsmekanism
Agomelatin aktiverar melatonergiska M1- och M2-receptorer och hämmar serotonerga 5-HT2C-receptorer .
Och även om agomelatin molekylärt liknar melatonin har det en längre halveringstid .
Halveringstiden för agomelatin är 2,3 timmar, medan melatonin har en halveringstid på 50 minuter. Agomelatin kan också binda till melatoninreceptorer starkare än melatonin .
Genom att blockera 5-HT2C-receptorer på dopaminerga och noradrenerga vägar kan agomelatin höja dopamin- och noradrenalinnivåerna i hjärnan (i den prefrontala cortex men inte i det limbiska systemet). Forskare antar att detta kan förbättra humöret och ge nootropisk kognitiv förbättring .
Forskare föreslår också att agomelatin kan öka antalet spontant aktiva neuroner och utbrottsaktiviteten hos dopaminerga neuroner i det ventrala tegmentala hjärnområdet .
Forskning om depression & Andra sjukdomar
Enligt vissa teorier är depression kopplad till vissa avvikelser i det limbiska systemet (del av hjärnan som är involverad i känslor och minne) och cirkadiska rytmer. Forskare forskar om hur följande förändringar kan kopplas till depression:
- HPA-axelns dysfunktion, förhöjt CRH, förhöjt kortisol och ”kortisolresistens” i hjärnan .
- Ohälsosamma sömnvanor och problem med den cirkadiska rytmen som kan leda till att människor stannar uppe senare och vaknar senare .
- Hjärninflammation, tarminflammation, ”sjukdomsbeteende” och tryptofan- och serotoninproduktion .
- Reducerade BDNF-nivåer .
Det behövs dock ytterligare högkvalitativa studier för att fastställa hur giltiga dessa hypoteser och potentiella biomarkörer är. Ingen av dem har bekräftats i storskaliga studier.
Potentiell användning av agomelatin
Agomelatin är inte godkänt i USA. Diskutera dina symtom med din läkare som bör rekommendera godkänd medicinsk behandling för ditt tillstånd.
Störningar i humöret
Genom att stimulera melatoninreceptorer antas agomelatin resynkronisera den cirkadiska rytmen med den yttre miljön. I djurstudier återställde agomelatin dysfunktionella sömn/vakencykler, representerade av en ökad duration av REM-sömn och långsam vågsömn efter akut oral administrering .
I Europa är agomelatin indicerat för behandling av större depressiva episoder hos vuxna .
I människor tyder begränsad forskning på att kompletterande agomelatin också kan vara användbart vid behandling av akut bipolär depression .
En öppen studie tyder på att agomelatin som monoterapi kan förbättra säsongsbetonad affektiv sjukdom (SAD). Större dubbelblinda, randomiserade, placebokontrollerade studier behövs dock fortfarande för att ytterligare definiera det kliniska värdet av agomelatin för SAD .
Den nuvarande bevisningen tyder dessutom på att agomelatin ensamt kanske inte är effektivt som monoterapi för behandling av unipolär eller bipolär depression eller schizoaffektiv depression, sannolikt på grund av dess unika verkningsmekanism .
Angststörningar
Kliniska studier tyder på att agomelatin kan användas som en kompletterande behandling av depressionsrelaterade ångestsymtom. I kliniska prövningar visade agomelatin förmåga att förbättra ångestsymtom vid svår depression .
Enligt begränsad klinisk forskning kan agomelatin även förbättra generaliserade ångeststörningar (GAD) hos personer som inte har depression.
I en studie (dubbelblind randomiserad kontrollerad studie) med över 400 patienter under 12 veckor visade sig agomelatin vara lika effektivt som escitalopram när det gäller att mildra ångestsymtom .
Ett par andra studier hade positiva resultat. Personer med GAD har dock ofta andra psykiatriska och medicinska sjukdomar. Därför bör framtida studier utforska agomelatins effekter på ångest i den verkliga, allmänna patientpopulationen .
Fibromyalgi
Melatonin, serotonin och noradrenalin spelar en viktig roll vid neuropatiska smärttillstånd. Agomelatin kan minska neuropatisk smärta i fibromyalgifall som tidigare inte svarat på medicinsk behandling, möjligen genom att blockera den serotonerga receptorn 5-HT2C .
De befintliga studierna hade dock flera begränsningar: små urvalsstorlekar, kort varaktighet, saknade kontrollgrupper. Dessutom har patienter med fibromyalgi en hög prevalens av depressiva och ångeststörningar. Därför är det svårt att skilja ut fibromyalgiförbättringar från agomelatin på grund av dess antidepressiva effekter .
Övrig forskning
Agomelatins effekter på BDNF, neurotransmittorbalans, ben- och muskelhälsa och inflammation har ännu inte fastställts i storskaliga kliniska prövningar.
Därmed bör de studier som beskrivs nedan vägleda ytterligare forskning, men vi kan inte dra några slutsatser om ytterligare indikationer och/eller användningsområden för agomelatin baserat på dem.
Agomelatin ska endast användas under medicinsk övervakning i länder där det har godkänts av den styrande tillsynsmyndigheten.
Effekter på BDNF
Vetenskapsmän tror att BDNF i hippocampus kan öka den synaptiska plasticiteten, vilket teoretiskt sett skulle kunna förbättra hjärnans förmåga att lära sig, lagra och få tillgång till ny information .
På gångvarande forskning undersöks om agomelatin ökar BDNF-nivåerna i hippocampus, och därmed ökar överlevnaden av befintliga neuroner och synapser och tillväxten och produktionen av nybildade sådana .
Enligt en hypotes kan förhöjd BDNF bidra till att förebygga stressinducerad försämring av visuellt minne och rumslig inlärning .
Vissa forskare tror att agomelatin kan påverka långsiktigt beteendemässigt svar på stress för att mildra symtom på humörstörningar och fysiologiskt förbättra hjärnans förmåga att klara av stressiga situationer. Deras hypoteser förblir obevisade .
Andra forskningsgrunder försöker fastställa om agomelatin ökar CREB (cAMP response element-binding protein), vilket antas förhindra den degenerativa effekten av miljömässiga stressfaktorer på hippocampus .
Effekter på frisättning av neurotransmittorer
Genom att blockera den serotonerga receptorn 5-HT2C ökar agomelatin sannolikt frisättningen av noradrenalin och dopamin i den främre hjärnbarken. Forskare tror att detta kan öka motivationen under dagen och hjälpa till att bekämpa de fysiska och psykiska effekterna av humörstörningar, även om deras ståndpunkt fortfarande är dåligt utforskad .
Effekter på ben och muskler
Inflammatoriska cytokiner produceras av celler för att initiera lokaliserade inflammationer och immunsvar och upprätthålla balansen i benet .
Okontrollerade mängder av inflammatoriska cytokiner kan försämra balansen mellan osteoblaster och osteoklaster, som är inblandade i benets restaurering och underhåll .
Höga mängder IL-1β, IL-6 och TNF-α kan till och med försvaga benen; kopplingen mellan dessa cytokiner och osteoporos, artrit, benerosion, brosknedbrytning och till och med tandköttssjukdomar håller på att undersökas .
Det undersöks dessutom om agomelatin minskar nivåerna av de proinflammatoriska cytokinerna TNF-α, IL-1β och IL-6 .
Då agomelatin undertrycker dessa potentiellt skadliga cytokiner skulle agomelatin teoretiskt sett kunna påverka benhälsan. Effekterna av agomelatin på benhälsa hos människor är dock okända .
Vissa forskare antar att agomelatin höjer både IGF-1- och tillväxthormonnivåerna genom att stimulera melatoninreceptorer, som reglerar hormonutsöndringen under sömnen .
Ett annat potentiellt område för forskning om agomelatin är dess effekter på muskelstyrka. Gnagare som behandlades med agomelatin visade en ökning av muskelstyrka och muskeltäthet, men kliniska data saknas helt .
Inflammation
Lipopolysackarider (LPS) är ett bakterietoxin. Det kan läcka ut i blodomloppet hos personer med ökad gastrointestinal permeabilitet eller ”läckande tarm”. Det har kopplats till inflammation och metaboliska problem som insulinresistens, fetma, diabetes och hjärtsjukdomar, även om de flesta av dessa associationer förblir ofullständiga .
I råttor minskar agomelatin de inflammatoriska cytokinerna IL-1beta och IL-6 som induceras av LPS. I samma studie avaktiverade agomelatin NF-kB, ett protein som aktiverar inflammatoriska reaktioner i immunsystemet .
Biverkningar och faror med agomelatin
Biverkningar
De möjliga biverkningarna av agomelatin inkluderar :
- Angslan
- Ryggsmärta
- Konstipation
- Diarré
- Svindel
- Sömnighet
- Sömnighet
- Överdriven svettning
- Mättnad
- Sömnlöshet
- Migrän och huvudvärk
- Skräksjuka
Väsentligt, agomelatin kan öka leverenzymnivåerna och kan skada levern.
Under behandlingen ska transaminaserna övervakas regelbundet och behandlingen avbrytas om transaminaserna överstiger tre gånger den övre normalgränsen .
Risker
Leverskador
Läkare ska utföra leverfunktionstester hos alla patienter innan behandlingen påbörjas. Behandlingen bör inte inledas om transaminaserna överstiger tre gånger den övre normalgränsen .
Tillkommande enzymscreening bör utföras efter 3, 6, 12 och 24 veckor. Om dosen ökas ska screeningperioden återupptas. En slutlig screening efter behandlingen rekommenderas också .
Användningen av agomelatin ska avbrytas om leverenzymscreening visar en 3 gånger högre blodtransaminaser. Akta dig för symtom som kan tyda på potentiell leverskada, t.ex. mörk urin, ljus avföring, gulnande hud eller ögon, magsmärta eller ny/förstärkt trötthet .
Överdos
Data om överdosering av agomelatin är begränsade men symtom på en överdosering kan inkludera :
- Agitation
- Angst
- Svindel
- Sömnighet
- Fattigdom
- Malaise
- Spänningar
- Spänningstillstånd
I en fallrapport överdoserade en person 2 450 mg men kunde återhämta sig .
Risk för självmord
Som med alla antidepressiva läkemedel finns det en potentiell risk för självmord. Personer med hög risk för självmord bör övervakas noga av sin läkare .
Agomelatin Dosering
Läkemedlet agomelatin förskrivs (som Valdoxan) i 25 mg tabletter, som vanligen tas en gång dagligen vid sänggåendet. Doseringen kan justeras till 50 mg (2 x 25 mg tabletter) som tas vid sänggåendet om agomelatinbehandlingen inte har någon effekt efter två veckor .
Antidepressiv behandling med agomelatin varar vanligtvis minst sex månader .
Agomelatin ska inte förskrivas till äldre personer (75+ år) .