28. december 2020, af NCI Staff
Et MRI-billede af en hjernetumor med en større hævelse omkring den.
Brug af steroider til at håndtere symptomer på hjernetumorer, såsom ophobning af væske i hjernen, kan begrænse effektiviteten af immunterapimedicin mod disse tumorer, viser en ny undersøgelse.
Immunterapimedicin, kendt som immunkontrolpunktshæmmere, har været effektiv for nogle patienter med visse typer kræft, herunder melanom og lungekræft. Men disse lægemidler har generelt ikke været effektive mod hjernetumorer, herunder glioblastoma, som er den mest almindelige type hjernetumor.
Nogle undersøgelser har antydet, at brugen af steroidet dexamethason til behandling af symptomer på hjernetumorer kan hindre effektiviteten af immunterapimedicin til behandling af glioblastom. Den nye undersøgelse føjer til denne dokumentation.
Med brug af to forskellige musemodeller af glioblastoma fandt forskerne, at mus, der fik steroider og immunterapi, ikke levede lige så længe som mus, der blev behandlet med immunterapi alene, rapporterede de 25. november i Clinical Cancer Research.
Når forskerne analyserede data fra 163 patienter med glioblastoma, der modtog immunkontrolpunkthæmmere gennem kliniske forsøg eller på basis af compassionate use på Dana-Farber Cancer Institute, fandt de lignende resultater: De fik samme resultater: Brugen af dexamethason var forbundet med kortere overlevelse.
“Vi ved, at steroider har potentielle bivirkninger, men vores resultater tyder på, at de også har skadelige virkninger med hensyn til at mindske kroppens immunforsvar mod en tumor,” siger David Reardon, M.D., klinisk direktør for Dana-Farbers center for neuroonkologi, som ledede forskningen.
“Vores resultater tyder på, at brugen af steroider hos patienter med glioblastoma, der modtager immunterapi, skal være meget velovervejet,” sagde Dr. Reardon. “Vi vil anbefale, at sådanne patienter sættes på den laveste dosis dexamethason i den kortest mulige tidsperiode.”
Dexamethason og hjernetumorer
Dexamethason er et meget effektivt lægemiddel til håndtering af symptomer i forbindelse med hjernetumorer, herunder hovedpine og svaghed, bemærkede Dr. Reardon. Det er en immunundertrykker, der også reducerer inflammation. “Dexamethason er virkelig det eneste steroid, der effektivt kan mindske inflammatoriske reaktioner i hjernen for at hjælpe vores patienter”, sagde han.
Nogle patienter modtager dexamethason for at forhindre inflammation i hjernen og forbliver på medicinen på ubestemt tid. Men på baggrund af de nye resultater kan det være på tide at revurdere, hvordan dexamethason anvendes ved hjernekræft, foreslog forskerne.
“Denne undersøgelse understreger vigtigheden af at forstå, hvordan de lægemidler, vi bruger til at behandle patienter med kræft, påvirker immunsystemet,” sagde Masaki Terabe, Ph.D., en investigator i NIH Neuro-Oncology Branch, som ikke var involveret i undersøgelsen.
Hvis immunsystemet er undertrykt som følge af behandling med dexamethason, fortsatte Dr. Terabe, “så vil behandling af en patient med et lægemiddel, der er designet til at fremme en immunreaktion mod kræft, ikke være effektiv.”
I mus og mennesker dæmper steroider immunreaktionen
I deres undersøgelse brugte forskerne to forskellige musemodeller af glioblastom – en, der har en tendens til at reagere på immunterapi, og en anden, der har en tendens til ikke at reagere på immunterapi. Den anden model repræsenterer mere nøjagtigt, hvordan glioblastoma opfører sig i mennesker, bemærkede forfatterne til undersøgelsen.
Men forskerne ønskede at se, om steroider ville mindske responsen på immunterapi, selv i mus med hjernetumorer, der har tendens til at reagere på immunterapi, forklarede Dr. Reardon. Ved at behandle nogle mus med dexamethason og immunterapi og andre med immunterapi alene, fandt de, at svaret var ja.
Og da strålebehandling er en standardbehandling for glioblastoma, behandlede forskerne også begge musemodeller med stråling og immunterapi. Blandt disse mus viste det sig, at brugen af dexamethason var forbundet med en reduceret overlevelse.
Ud over musestudierne analyserede forskerne data om de 163 patienter med glioblastoma, der modtog immunterapi på Dana-Farber, for at bestemme, hvilke faktorer der var forbundet med patienternes resultater. Omkring en tredjedel af disse patienter havde også modtaget dexamethason.
Undersøgerne analyserede en række faktorer, herunder steroidbrug, tumorens størrelse, da behandlingen begyndte, om patienten var nydiagnosticeret eller havde tilbagevendende sygdom og alder. Af disse faktorer var steroidbrug stærkest forbundet med patientens resultat, fandt forskerne.
“Brugen af dexamethason var den stærkeste negative risikofaktor for den samlede overlevelse”, sagde Dr. Reardon. Han advarede om, at resultaterne skal bekræftes i et prospektivt klinisk forsøg.
Potentielle biologiske mekanismer
Glioblastomer kan undgå at blive opdaget af immunsystemet på en række forskellige måder, bemærkede Dr. Reardon. “Hvis dexamethason yderligere forringer immunsystemet, så ville vi ved at behandle patienterne med stoffet skyde os selv i foden ved at behandle dem med stoffet.”
For at identificere potentielle biologiske mekanismer, der kunne forklare, hvordan dexamethason svækker immunresponset mod tumorer, fokuserede forskerne på immunceller kaldet T-celler, som er afgørende for immunresponset mod tumorer.
Behandling af begge musemodeller med dexamethason førte til et reduceret antal T-celler i dyrene. “Hvis der er færre af disse T-celler, der kan iværksætte et immunrespons mod en tumor, bliver det sværere for immunsystemet at angribe en tumor og give patienterne en terapeutisk fordel”, sagde Dr. Reardon.
Musestudierne viste også, at dexamethason kan forringe T-cellernes evne til at generere immunrespons. “Steroidet kan påvirke både mængden og kvaliteten af T-cellernes responser,” bemærkede Dr. Reardon.
Et beslægtet resultat – at steroider kan påvirke udviklingen af T-celler – blev rapporteret i en 2018-undersøgelse ledet af Mark Gilbert, M.D., chef for NIH Neuro-Oncology Branch. Indgivelse af steroider før immunterapi “kan afstumpet generere et anti-tumorrespons”, konkluderede disse forskere.
Fremtidige udfordringer
Den nye undersøgelse, sagde Dr. Gilbert, “er afgørende for området neuroonkologi og kan medføre meget nødvendige ændringer i udformningen af fremtidige forsøg med immunterapi af hjernetumorer.”
Disse undersøgelser kan hjælpe med at bestemme det bedste tidspunkt i løbet af behandlingen til at indgive steroider. Det kan være, at det er bedre at vente med at indgive steroider, indtil der er udviklet et immunrespons, bemærkede Dr. Reardon, men han tilføjede, at der er behov for mere forskning.
En anden udfordring vil være at udvikle alternative behandlinger for betændelse i hjernen, som ikke påvirker immunresponset. “Et af hovedbudskaberne i vores undersøgelse er, at vi har brug for nye måder at håndtere symptomer hos vores patienter på, som ikke påvirker immunresponset,” sagde Dr. Reardon.