EFECTE SECUNDARE
Următoarele reacții adverse sunt discutate mai în detaliu în alte secțiuni ale prospectului:
- Gânduri și comportamente suicidare la copii, adolescenți, și adulți tineri
- Mortalitate crescută la pacienții vârstnici cu demență-.Related Psychosis
- Sindromul neuroleptic malign (NMS)
- Reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)
- Hiperglicemie
- Dislipidemie
- Creștere în greutate
- Sindromul serotoninei
- Serotonina
- Sindromul unghiular-Closure Glaucoma
- Reacții alergice și erupții cutanate
- Activarea maniei/hipomaniei
- Discinezie tardivă
- Hipotensiune arterială ortostatică
- Căderi
- Leucopenie, Neutropenie, și agranulocitoză
- Disfagie
- Convulsii
- Sângerare anormală
- Hiponatremie
- Potențial pentru afectare cognitivă și motorie
- Disreglarea temperaturii corporale
- Lungire QT
- Efecte anticolinergice (antimuscarinice)
- Hiperprolactinemie
- Reacții adverse la întreruperea tratamentului
.
Experiența studiilor clinice
Pentru că studiile clinice sunt efectuate în condiții foarte variate, ratele reacțiilor adverse observate în cadrul studiilor clinice ale unui medicament nu pot fi comparate direct cu ratele din studiile clinice ale unui alt medicament și este posibil să nu reflecte sau să nu prezică ratele observate în practică.
Datele din tabele reprezintă proporția de persoane care au prezentat, cel puțin o dată, o reacție adversă apărută în timpul tratamentului de tipul celor enumerate. O reacție a fost considerată ca fiind emergentă la tratament dacă a apărut pentru prima dată sau s-a agravat în timpul tratamentului după evaluarea inițială.
Adulți
Informațiile de mai jos provin dintr-o bază de date a studiilor clinice pentru SYMBYAX formată din 2547 de pacienți cu depresie rezistentă la tratament, episoade depresive asociate cu tulburare bipolară I, tulburare depresivă majoră cu psihoză sau disfuncție sexuală cu aproximativ 1085 pacienți-ani de expunere. Condițiile și durata tratamentului cu SYMBYAX au variat foarte mult și au inclus (în categorii care se suprapun) faze deschise și dublu-orb ale studiilor, pacienți internați și pacienți ambulatoriali, studii cu doze fixe și studii de dozare, precum și expunere pe termen scurt sau pe termen lung.
Reacții adverse asociate cu întreruperea tratamentului în studiile controlate pe termen scurt, controlate, incluzând episoadele depresive asociate cu tulburarea bipolară I și depresia rezistentă la tratament
În total, 11,3% din cei 771 de pacienți din grupul SYMBYAX au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse, comparativ cu 4,4% din cei 477 de pacienți pentru placebo. Reacțiile adverse care au condus la întreruperea tratamentului asociate cu utilizarea SYMBYAX (incidență de cel puțin 1% pentru SYMBYAX și mai mare decât cea pentru placebo), utilizând codificarea MedDRA Dictionary, au fost creșterea în greutate (2%) și sedare (1%) față de pacienții cu placebo, care au avut o incidență de 0% a creșterii în greutate și a sedării.
Reacții adverse frecvent observate în studiile controlate incluzând episoadele depresive asociate cu tulburarea bipolară I și depresia rezistentă la tratament
În studiile pe termen scurt, cele mai frecvent observate reacții adverse asociate cu utilizarea SYMBYAX (incidență ≥5% și de cel puțin două ori mai mare decât cea pentru placebo în baza de date controlată cu SYMBYAX) utilizând codificarea Dicționarului MedDRA au fost: tulburări de atenție, uscăciune a gurii, oboseală, hipersomnie, creșterea apetitului, edem periferic, sedare, somnolență, tremor, vedere încețoșată și creștere în greutate. Reacțiile adverse raportate în studiile clinice cu olanzapină și fluoxetină în asociere sunt, în general, în concordanță cu reacțiile adverse apărute în timpul tratamentului cu olanzapină sau fluoxetină în monoterapie.
Într-un studiu de întreținere de 47 de săptămâni la adulți cu depresie rezistentă la tratament, reacțiile adverse asociate cu utilizarea SYMBYAX au fost, în general, similare cu cele observate în studiile pe termen scurt. Creșterea în greutate, hiperlipidemia și hiperglicemia au fost observate la pacienții tratați cu SYMBYAX pe parcursul studiului.
Reacții adverse apărute cu o incidență de 2% sau mai mult în studiile controlate pe termen scurt, inclusiv în episoadele depresive asociate cu tulburarea bipolară I și depresia rezistentă la tratament
Tabelul 16 enumeră reacțiile adverse apărute în timpul tratamentului asociate cu utilizarea SYMBYAX (incidență de cel puțin 2% pentru SYMBYAX și de două ori sau mai mult decât pentru placebo). Coloana controlată cu SYMBYAX include pacienți cu diverse diagnostice, în timp ce coloana placebo include numai pacienți cu depresie bipolară și depresie majoră cu caracteristici psihotice.
Tabelul 16: Reacții adverse: Incidența în studiile clinice controlate pe termen scurt la adulți
| Clasa de sistem de organe | Reacție adversă | Penoritate de pacienți care au raportat evenimentul | |
| SYMBYAX- Controlat (N=771) |
Placebo (N=477) |
||
| Dezordini oculare | Vedere încețoșată | 5 | 2 |
| Dezordini gastrointestinale | Gură uscată | 15 | 6 |
| Flatulență | 3 | 1 | |
| Distensiune abdominală | 2 | 0 | |
| Tulburări generale și afecțiuni ale locului de administrare | Fatiga | 12 | 2 |
| Edemaa | 15 | 2 | |
| Asthenia | 3 | 1 | |
| Dureri | 2 | 1 | |
| Pirexie | 2 | 1 | |
| Infecții și infestații | Sinuzită | 2 | 1 |
| Investigații | Creștere în greutate | 25 | 3 |
| Metabolism și tulburări de nutriție | Apetitul crescut | 20 | 4 |
| Musculo-scheletal și Tulburări ale țesutului conjunctiv | Artralgie | 4 | 1 |
| Dureri la nivelul extremităților | 3 | 1 | |
| Rigiditate musculo-scheletală | 2 | 1 | |
| Dezordini ale sistemului nervos | Somnolențăb | 27 | 11 |
| Tremor | 9 | 3 | |
| Disturbare a atenției | 5 | 1 | |
| Tulburări psihiatrice | Ingrijorare | 4 | 1 |
| Gândire anormală | 2 | 1 | |
| Nervozitate | 2 | 2 | 1 |
| Reproducție tulburări ale sistemului reproducător și ale sânului | Disfuncție erectilă | 2 | 1 |
| a Include edemul, edemul periferic, edemul cu gropi, edemul generalizat, edemul pleoapelor, edemul feței, edemul gravitațional, edemul localizat, edemul periorbital, umflarea, umflarea articulațiilor, umflarea feței și umflarea ochilor. b Include somnolență, sedare, hipersomnie și letargie. |
|||
Simptome extrapiramidale
Distonie, efect de clasă pentru antipsihotice
Simptomele de distonie, contracții anormale prelungite ale unor grupe de mușchi, pot apărea la persoanele susceptibile în timpul primelor câteva zile de tratament. Simptomele distonice includ: spasm al mușchilor gâtului, uneori progresând până la o strângere a gâtului, dificultăți de înghițire, dificultăți de respirație și/sau proeminența limbii. În timp ce aceste simptome pot apărea la doze mici, frecvența și severitatea sunt mai mari cu potență mare și la doze mai mari de medicamente antipsihotice de primă generație. În general, se poate observa un risc crescut de distonie acută la bărbații și la grupele de vârstă mai tinere care primesc antipsihotice; cu toate acestea, evenimentele de distonie au fost raportate rar (<1%) cu combinația olanzapină și fluoxetină.
Funcții suplimentare observate în studiile clinice
Disfuncție sexuală
În lotul de studii controlate cu SYMBYAX la pacienții cu depresie bipolară, au existat rate mai mari ale reacțiilor adverse emergente din tratament scăderea libidoului, anorgasmie, disfuncție erectilă și ejaculare anormală în grupul SYMBYAX decât în grupul placebo. Un caz de scădere a libidoului a dus la întreruperea tratamentului în grupul SYMBYAX. În studiile controlate care conțineau un braț de fluoxetină, ratele de scădere a libidoului și de ejaculare anormală în grupul SYMBYAX au fost mai mici decât cele din grupul fluoxetină. Niciuna dintre diferențe nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic.
Disfuncția sexuală, inclusiv priapismul, a fost raportată cu toate SSRI. Deși este dificil să se cunoască cu exactitate riscul de disfuncție sexuală asociat cu utilizarea ISRS, furnizorii de servicii medicale trebuie să se informeze în mod curent cu privire la astfel de posibile reacții adverse.
Nu există studii adecvate și bine controlate care să examineze disfuncția sexuală cu tratamentul cu SYMBYAX sau fluoxetină. Simptomele de disfuncție sexuală persistă ocazional după întreruperea tratamentului cu fluoxetină.
Diferențe între nivelurile de doză observate în alte studii clinice cu olanzapină
Într-un singur studiu randomizat, dublu-orb, cu doză fixă, cu durata de 8 săptămâni, care a comparat 10 (N=199), 20 (N=200) și 40 (N=200) mg/zi de olanzapină la pacienții cu schizofrenie sau tulburare schizoafectivă, au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere statistic între cele 3 grupe de doze pentru următoarele rezultate privind siguranța: creșterea în greutate, creșterea prolactinei, oboseală și amețeli. A fost observată o creștere medie a greutății de la momentul inițial până la punctul final (10 mg/zi: 1,9 kg; 20 mg/zi: 2,3 kg; 40 mg/zi: 3 kg), cu diferențe semnificative între 10 față de 40 mg/zi. Incidența creșterilor de prolactină emergente de la tratament >24,2 ng/mL (femei) sau >18,77 ng/mL (bărbați) în orice moment în timpul studiului (10 mg/zi: 31,2%; 20 mg/zi: 42,7%; 40 mg/zi: 61,1%) cu diferențe semnificative între 10 vs 40 mg/zi și 20 vs 40 mg/zi; oboseală (10 mg/zi: 1,5%; 20 mg/zi: 2,1%; 40 mg/zi: 6.6%) cu diferențe semnificative între 10 vs 40 și 20 vs 40 mg/zi; și amețeli (10 mg/zi: 2,6%; 20 mg/zi: 1,6%; 40 mg/zi: 6,6%) cu diferențe semnificative între 20 vs 40 mg, a fost observată.
Alte reacții adverse observate în studiile clinice
În continuare este prezentată o listă a reacțiilor adverse apărute în timpul tratamentului raportate de pacienții tratați cu SYMBYAX în studiile clinice. Această listă nu are scopul de a include reacții (1) deja enumerate în tabelele anterioare sau în alte părți ale prospectului, (2) pentru care cauza medicamentoasă a fost îndepărtată, (3) care au fost atât de generale încât nu au fost informative, (4) care nu au fost considerate ca având implicații clinice semnificative sau (5) care au apărut la o rată egală sau mai mică decât la placebo.
Reacțiile sunt clasificate în funcție de sistemul organismului, folosind următoarele definiții: reacțiile adverse frecvente sunt cele care apar la cel puțin 1/100 de pacienți; reacțiile adverse puțin frecvente sunt cele care apar la 1/100 până la 1/1000 de pacienți; iar reacțiile rare sunt cele care apar la mai puțin de 1/1000 de pacienți.
Corpul ca întreg – Frecvente: frisoane, rigiditate a gâtului, reacție de fotosensibilitate; Rare: deces1.
Sistemul cardiovascular – Frecvente: vasodilatație.
Sistemul digestiv – Frecvent: diaree; Rar: gastrită, gastroenterită, greață și vărsături, ulcer peptic; Rar: hemoragie gastrointestinală, obstrucție intestinală, depozit de grăsime în ficat, pancreatită.
Sistemul hematostatic și limfatic – Frecvent: echimoză; Rar: anemie, trombocitopenie; Rar: leucopenie, purpură.
Sistem metabolic și nutrițional – Frecvent: edem generalizat, scădere în greutate; Rar: bilirubinemie, creatinină crescută, gută.
Sistem musculo-scheletic – Rar: osteoporoză.
Sistem nervos – Frecvent: amnezie; Rar: ataxie, sindrom buccoglos, comă, depersonalizare, disartrie, labilitate emoțională, euforie, hipochinezie, tulburări de mișcare, mioclonus; Rar: hiperchinezie, libido crescut, sindrom de sevraj.
Sistem respirator – Frecvent: epistaxis, bocete; Rar: laringism.
Piatra și anexele – Frecvent: alopecie, piele uscată, prurit; Rar: dermatită exfoliativă.
Sensuri speciale – Frecvent: perversiune gustativă; Rar: anomalie de acomodare, ochi uscați.
Sistemul urogenital – Frecvent: dureri mamare, menoragie2, frecvență urinară, incontinență urinară; Mai puțin frecvente: amenoree2, lactație feminină2, hipomenoree2, metroragie2, retenție urinară, urgență urinară, tulburări de micțiune; Rar: congestie mamară2.
1 Acest termen reprezintă un eveniment advers grav, dar nu corespunde definiției pentru reacții adverse la medicamente. Este inclus aici datorită gravității sale.
2 Ajustat pentru sex.
Alte reacții adverse observate cu olanzapină sau fluoxetină în monoterapie
Următoarele reacții adverse nu au fost observate la pacienții tratați cu SYMBYAX în timpul studiilor clinice premergătoare introducerii pe piață, dar au fost raportate cu olanzapină sau fluoxetină în monoterapie: anemie aplastică, bruxism, icter colestatic, comă diabetică, disurie, pneumonie eozinofilică3, eritem multiform, ulcer esofagian, hemoragie ginecologică, cefalee, hipotensiune arterială, icter, neutropenie, sindromul picioarelor neliniștite, bâlbâială4, moarte subită neașteptată3, transpirație și comportamente violente3. Au fost raportate niveluri aleatorii ale trigliceridelor de ≥1000 mg/dl.
3 Acești termeni reprezintă evenimente adverse grave, dar nu corespund definiției pentru reacții adverse la medicamente. Ei sunt incluși aici datorită gravității lor.
4 Bâlbâiala a fost studiată numai în cazul formulărilor orale și injectabile cu durată lungă de acțiune (LAI) de olanzapină.
Copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani) cu diagnostic de depresie bipolară
Informațiile de mai jos provin dintr-un studiu clinic unic, randomizat, controlat cu placebo, cu durata de 8 săptămâni, care a investigat SYMBYAX pentru tratamentul depresiei bipolare I la pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani.
Reacții adverse asociate cu întreruperea tratamentului în cadrul studiului pediatric unic – În total, 14,1% dintre cei 170 de pacienți din grupul SYMBYAX au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse, comparativ cu 5,9% dintre cei 85 de pacienți pentru placebo. Reacțiile adverse care au condus la întreruperea tratamentului asociate cu utilizarea SYMBYAX (incidență de cel puțin 1% pentru SYMBYAX și mai mare decât cea pentru placebo) utilizând codificarea MedDRA Dictionary au fost creșterea în greutate (2,9%), ideație suicidară (1,8%), tulburare bipolară (1,2%) și somnolență (1,2%) față de pacienții cu placebo, care au avut o incidență de 0% pentru creșterea în greutate, tulburare bipolară și somnolență și o incidență de 1.2% incidență a ideilor suicidare.
Reacții adverse care apar la o incidență de 2% sau mai mare și mai mare decât la placebo – Tabelul 17 enumeră reacțiile adverse apărute în timpul tratamentului asociate cu utilizarea SYMBYAX (incidență de cel puțin 2% pentru SYMBYAX și de două ori sau mai mare decât la placebo).
Tabel 17: Reacții adverse apărute în timpul tratamentului: Incidența într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8 săptămâni, în depresia bipolară I pediatrică.
| Clasa de sistem de organe | Reacție adversă | Penoritate de pacienți care au raportat evenimentul | |
| SYMBYAX (N=170) |
Placebo (N=85) |
||
| Dezordini ale sistemului nervos | Somnolențăa | 24 | 2 |
| Tremor | 9 | 1 | |
| Investigații | Creșterea greutății | 20 | 1 |
| Trigliceridele din sânge au crescut | 7 | 2 | |
| Colesterolul din sânge a crescut | 4 | 0 | |
| Enzima hepatică crescutăb | 9 | 1 | |
| Dezordini gastrointestinale | Dispepsie | 3 | 1 |
| Tulburări ale metabolismului și nutriției | Apetitul crescut | 17 | 1 |
| Tulburări psihiatrice | Anxietate | 3 | 1 |
| Ingrijorare | 3 | 1 | |
| Ideea suicidară | 2 | 1 | |
| Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv | Dureri de spate | 2 | 1 |
| Leziuni, otrăvire și complicații procedurale | Supradozaj accidental | 3 | 1 |
| Reproducție tulburări ale sistemului mamar și ale sânului | Dismenoree | 2 | 0 |
| a Include somnolență, sedare și hipersomnie. Nu a fost raportată letargie. b Include alanină aminotransferază crescută, aspartat aminotransferază crescută, enzimă hepatică crescută, test de funcție hepatică anormal, gama-glutamiltransferază crescută și transaminaze crescute. |
|||
Semne vitale și studii de laborator – Adulți
Semne vitale
Au apărut tahicardie, bradicardie și hipotensiune ortostatică la pacienții tratați cu SYMBYAX . Frecvența medie a pulsului în picioare la pacienții tratați cu SYMBYAX a fost redusă cu 0,7 bătăi/min.
Schimbări de laborator
În studiile clinice cu SYMBYAX (inclusiv depresie rezistentă la tratament, episoade depresive asociate cu tulburare bipolară I, tulburare depresivă majoră cu psihoză sau disfuncție sexuală), SYMBYAX a fost asociat cu frecvențe semnificativ din punct de vedere statistic mai mari pentru următoarele constatări apărute în urma tratamentului la analizele de laborator (normale la momentul inițial până la anormale în orice moment în timpul studiului) comparativ cu placebo: prolactină crescută (28% față de 5%); azot ureic crescut (3% față de 0.8%); acid uric ridicat (3% vs 0,5%); albumină scăzută (3% vs 0,3%); bicarbonat scăzut (14% vs 9%); hemoglobină scăzută (3% vs 0%); fosfor anorganic scăzut (2% vs 0.3%); limfocite scăzute (2% vs 0%); și bilirubină totală scăzută (15% vs 4%).
Ca și în cazul olanzapinei, au fost observate creșteri asimptomatice ale aminotransferazelor hepatice și ale fosfatazei alcaline cu SYMBYAX. În baza de date controlată cu SYMBYAX, creșteri semnificative din punct de vedere clinic ale ALT (modificarea de la <3 ori limita superioară a limitei normale la momentul inițial la ≥3 ori ULN) au fost observate la 5% (38/698) dintre pacienții expuși la SYMBYAX, comparativ cu 0,5% (2/378) dintre pacienții tratați cu placebo și 4% (33/751) dintre pacienții tratați cu olanzapină. Creșteri ale ALT ≥5 ori ULN au fost observate la 2% (11/701) dintre pacienții tratați cu SYMBYAX, comparativ cu 0,3% (1/379) dintre pacienții tratați cu placebo și 1% (11/760) dintre pacienții tratați cu olanzapină. Niciun pacient cu valori crescute ale ALT nu a prezentat icter sau insuficiență hepatică sau nu a îndeplinit criteriile pentru regula lui Hy. Valorile ALT au revenit la normal sau erau în scădere la ultima urmărire la majoritatea pacienților care fie au continuat tratamentul cu SYMBYAX, fie au întrerupt tratamentul cu SYMBYAX.
S-au primit rapoarte rare de hepatită după punerea pe piață la pacienții tratați cu olanzapină. Cazuri foarte rare de leziuni hepatice colestatice sau mixte au fost, de asemenea, raportate în perioada de după punerea pe piață la pacienții tratați cu olanzapină.
Atenție la pacienții cu semne și simptome de insuficiență hepatică, la pacienții cu afecțiuni preexistente asociate cu o rezervă funcțională hepatică limitată și la pacienții care sunt tratați cu medicamente potențial hepatotoxice.
O creștere a creatinfosfokinazei a fost raportată foarte rar la pacienții tratați cu SYMBYAX și rar în studiile clinice cu pacienți tratați cu olanzapină.
Lungirea intervalului QT
La pacienții tratați cu SYMBYAX a fost raportată frecvent (≥1%) o prelungire a intervalului QTcF≥450 msec la bărbați și QTcF≥470 msec la femei. Incidența QTcF>500 msec asociată cu tratamentul cu SYMBYAX în studiile clinice a fost rară și nu a fost semnificativ diferită de incidența asociată cu placebo. Creșterea medie a intervalului QTc pentru pacienții tratați cu SYMBYAX (5,17 msec) în singurul studiu clinic care a comparat direct SYMBYAX cu placebo la pacienții adulți a fost semnificativ mai mare decât cea pentru pacienții tratați cu placebo (-1,66 msec).
Copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani)
Într-un singur studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, cu durata de 8 săptămâni, care a investigat SYMBYAX pentru tratamentul depresiei bipolare I la pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani, au fost observate următoarele:
Semne vitale
La pacienții tratați cu SYMBYAX comparativ cu pacienții tratați cu placebo, tensiunea arterială medie ortostatică și frecvența pulsului în picioare nu au fost semnificativ diferite între grupurile de tratament.
Greutate corporală: O creștere a greutății mai mare sau egală cu 7% a avut loc la 52,4% din grupul SYMBYAX și la 3,6% din grupul placebo. O creștere în greutate mai mare sau egală cu 15% a avut loc la 14,1% din grupul SYMBYAX și la niciunul din grupul placebo.
Schimbări de laborator
SYMBYAX a fost asociat cu frecvențe semnificativ statistic mai mari pentru următoarele constatări emergente de tratament în ceea ce privește analizele de laborator (normale sau scăzute la momentul inițial până la anormale în orice moment în timpul studiului) comparativ cu placebo: ALT crescută (45.9% față de 2,5%); AST crescută (33,7% față de 7,6%); colesterol total ridicat la post (28,9% față de 8,2%); colesterol LDL ridicat la post (19,7% față de 6,5%); trigliceride ridicate la post (52,3% față de 27,3%) și prolactină ridicată (85% față de 36%). Niciun pacient cu valori crescute ale enzimelor hepatice nu a prezentat icter sau insuficiență hepatică, sau nu a îndeplinit criteriile pentru regula lui Hy. Cinci pacienți au prezentat un eveniment advers potențial asociat cu prolactina crescută; aceste evenimente au inclus dismenoree, galactorree și tulburări de ovulație.
Lungirea intervalului QT
SYMBYAX a fost asociat cu o creștere medie semnificativ statistic mai mare a intervalului QTcF (8,2 msec ) comparativ cu placebo. Niciun pacient nu a dezvoltat creșteri ale QTc ≥60 msec sau QTc ≥480 msec .
Experiență după punerea pe piață
Au fost identificate următoarele reacții adverse în timpul utilizării post-aprobare a SYMBYAX. Deoarece aceste reacții sunt raportate în mod voluntar de la o populație de mărime incertă, este dificil să se estimeze în mod fiabil frecvența lor sau să se evalueze o relație de cauzalitate cu expunerea la medicament.
Reacțiile adverse raportate de la introducerea pe piață care au fost legate temporal (dar nu neapărat cauzal) de tratamentul cu SYMBYAX includ următoarele: rabdomioliză și evenimente tromboembolice venoase (inclusiv embolie pulmonară și tromboză venoasă profundă).
Citește întreaga documentație de prescriere a FDA pentru Symbyax (Olanzapină și fluoxetină)
.