Ms. A este o femeie în vârstă de 44 de ani, cu ascendență europeană, care a participat la studiul nostru genomic axat pe pacienții cu simptome psihotice cronice care nu răspund la ≥ 3 încercări de medicație antipsihotică de doză și durată adecvate (de ex, simptome psihotice rezistente la tratament, TRS)29. Cei care eșuează și la tratamentul cu clozapină sunt descriși ca având ultra-TRS30. Doamna A a fost selectată pentru studiu din cauza multiplelor caracteristici atipice, inclusiv a simptomelor psihotice cu debut în copilărie și a ultra-TRS. Toate procedurile de studiu au fost aprobate de Comitetul pentru protecția subiecților umani de la Colegiul de Medicină al Universității Drexel, iar doamna A a oferit consimțământul informat în scris. Protocolul a permis returnarea rezultatelor și re-contactarea subiectului. Toate aspectele legate de participarea ei la acest studiu au fost discutate cu psihiatrii ei curanți și cu avocatul pacientului.
Ancheta dezvoltării și istoricul psihiatric
Tabelul 1 oferă o prezentare detaliată a evenimentelor semnificative din viață, a dezvoltării și a evoluției bolii (pe baza revizuirii dosarelor medicale extinse și a interviurilor cu echipa de tratament și cu mama ei biologică). Mama era primipare și se afla la sfârșitul adolescenței la momentul nașterii. Ea a negat că a consumat etanol, nicotină sau droguri ilicite în timpul sarcinii. Doamna A s-a născut la termen fără complicații.
Doamna A a evidențiat DD (de exemplu, mersul, reperele de vorbire), a avut crize de furie severe recurente, conversații extinse cu „prieteni imaginari” și posibile halucinații auditive datând de la vârsta de 5 ani. Tulburările de dezvoltare și comportamentale au devenit din ce în ce mai evidente atunci când dna A a început școala primară, ceea ce a dus la plasarea ei în centre de plasament și la clase de educație specială. De la vârsta de 9-12 ani, ea a locuit într-o instituție de stat pentru copii/adolescenți. În această instituție, ea a fost descrisă ca fiind ușor frustrată, ceea ce ducea la crize de furie și deseori „regresând la nivelul unui copil de 3 ani”. Dosarul medical descrie „vrăji de chicoteli bizare sau sunete asemănătoare cu cele ale animalelor”, precum și viziuni ale unor îngeri care „îmi spuneau lucruri frumoase”. Ea și-a exprimat adesea gândurile de a se sinucide, s-a angajat în comportamente de auto-vătămare cu risc ridicat și a fost găsită în mod obișnuit sub patul ei prefăcându-se că este moartă.
Când instituția de stat pentru copii/adolescenți a fost închisă, ea a fost transferată în plasament familial și a fost în clase de educație specială până la vârsta de 18 ani, când a ieșit din aceste servicii. A fost admisă într-o instituție psihiatrică de stat pe termen lung pentru adulți, unde a locuit fără întrerupere între 18 și 26 de ani. Ca urmare a unui mandat de stat de reducere a numărului de instituții, a fost externată într-o instituție rezidențială comunitară, unde a locuit între 26 și 34 de ani. În acest timp, ea a necesitat 18 spitalizări psihiatrice și a fost în cele din urmă readmisă într-un spital de stat unde a rezidat continuu de la vârsta de 34-44 de ani.
Ancheta medicației
Doamna A a primit pentru prima dată haloperidol (20 mg pe zi) la vârsta de 7 ani. Înainte de vârsta de 18 ani, a fost tratată cu haloperidol, flufenazină, tioridazină, tiothixen, trifluoperazină, clorpromazină, mesoridazină și loxapină. Figura 1 rezumă durata și dozele de medicamente psihotrope prescrise în timpul spitalizărilor prelungite ca adult: clozapină, alte trei antipsihotice atipice, multiple antipsihotice tipice; litiu; patru anticonvulsivante; cinci antidepresive; și multiple anxiolitice. Clozapina a fost inițiată la vârsta de 35 de ani, cu măsurători stabile ale WBC și ANC timp de aproximativ 3 ani, dar cu un beneficiu clinic slab sau deloc. La vârsta de 38 de ani, clozapina a fost întreruptă din cauza unei scăderi abrupte a numărului absolut de neutrofile (de la 4,0 la 2,3/mm3), dar a fost reluată cu succes la vârsta de 41 de ani, cu o eficacitate minimă. Polifarmacia cu doze din ce în ce mai mari a oferit puține beneficii clinice clare.
Utilizând o evidență electronică a farmaciei din spital, a fost tabelată doza fiecărui medicament psihiatric pe săptămână. Axa X este reprezentată de vârstă, fiecare an cuprinzând până la 52 de felii subțiri, săptămânale. Axa Y arată clasele largi de medicamente, iar secțiunile verticale din cadrul fiecărei clase arată medicamentele specifice. Culoarea fiecărei felii verticale descrie raportul dintre cantitatea de medicament prescrisă și „doza zilnică definită” specificată de Organizația Mondială a Sănătății pentru fiecare medicament (de la roșu foarte deschis la roșu foarte închis, cele două culori mai închise indicând un raport >1 sau depășirea acelei doze zilnice definite). Doamna A a beneficiat de studii substanțiale cu: clozapină, alte trei antipsihotice atipice și multiple antipsihotice tipice (conform istoricului, a fost prezentată doar clorpromazina); litiu; patru anticonvulsivante; cinci antidepresive; și multiple anxiolitice. Săgeata și linia punctată indică momentul aproximativ al re-conceptualizării.
Antecedente medico-chirurgicale
Diabet zaharat de tip 2, hipertensiune arterială, boală pulmonară obstructivă cronică, edem dependent, reflux gastroesofagian, hipotiroidism (în remisiune), constipație cronică, antecedente de revărsare pleurală a plămânului drept (rezolvată), insuficiență renală acută atribuită toxicității vancomicinei și litiului; intervenție chirurgicală pentru corectarea strabismului.
Antecedentele familiale
Bunica maternă a fost diagnosticată cu schizofrenie și s-a sinucis.
Investigații de laborator
Tomografia computerizată a capului fără substanță de contrast la vârsta de 41 de ani a fost neremarcabilă. Un EEG anormal a fost menționat în notele sale de evoluție, dar nu a fost disponibil niciun raport. După cum se arată în tabelul 1, funcționarea cognitivă a doamnei A a fost evaluată31 între vârstele de 6-14 ani și a fost documentată ca fiind ID cu scoruri IQ la scară completă de 65-75. Am evaluat funcționarea cognitivă a doamnei A la vârsta de 44 de ani cu Scala de inteligență pentru adulți Wechsler III32 și am constatat un IQ verbal de 62, un IQ de performanță de 56 și un IQ la scară completă de 61 (tabelul S1). Aceste valori sunt în concordanță cu ID și par aproximativ stabile în timp.
Examinarea fizică
Doamna A a fost examinată de un neurolog comportamentalist (ML). Ea s-a prezentat ca o femeie supraponderală, cu părul deschis și drept, gură largă, dinți strâmbi și prognatism maxilar, și era îmbrăcată ocazional în haine largi. Era cooperantă cu examinatorul și avea un comportament și un afect copilăresc. Era perseverentă în ceea ce privește mâncarea, pofta de mâncare și sunetele stomacale și a devenit de mai multe ori neliniștită că ar putea să rateze o masă. Vorbea clar, fără disartrie și avea un contact vizual bun. Ea și-a descris starea de spirit ca fiind „destul de bună”. Avea o privire fixă ocazională; nu era clar dacă era de natură comportamentală, o criză de absență sau dacă răspundea la stimuli interni. Ea a negat halucinațiile auditive sau vizuale.
A obținut un scor de 25/30 la Mini Mental Status Examination33. Încercarea ei de a desena un cadran de ceas a arătat o planificare deficitară și mâini greșit plasate. Ea a fost capabilă să identifice corect 2/5 emoții la sarcina Penn Facial Emotion Recognition34. Limbajul ei a fost fluent, fără dislexie de suprafață; cu toate acestea, ea a manifestat concretețe și lipsă de atenție la detalii atunci când a descris o imagine comună (o imagine de plajă).
Examinarea neurologică a fost neremarcabilă, cu excepția tonusului ușor crescut cu augmentare la încheieturi, a reflexelor tendinoase profunde simetrice rapide cu răspuns plantar mut și a unui tremor de acțiune ușor fără dismetrie la testul de la deget la nas. Ea a avut un mers cu o bază ușor largă, nu a fost capabilă să meargă în tandem și a avut dificultăți în a sta în picioare cu picioarele apropiate.
Analize genetice
DNA genomic a fost extras dintr-o probă de sânge venos periferic și genotipurile SNP la nivel de genom au fost obținute folosind Illumina Global Screening Array (v1.0, GSA-24z1-0_C1) conform protocoalelor standard. CNV-urile au fost numite cu ajutorul PennCNV35. Această analiză de nivel de cercetare a identificat o deleție mare, de mare încredere, cu o singură copie, pe 15q11.2, o regiune asociată în mod robust cu riscul pentru multiple tulburări de neurodezvoltare. Prezența unei CNV patogene rare, semnificative din punct de vedere clinic, a fost confirmată cu ajutorul unei matrice de hibridizare comparativă a genomului Agilent de calitate clinică într-un laborator certificat CLIA (Allele Diagnostics, Spokane WA): o CNV de deleție pe chr15:22,82-23,09 Mb (construcție genomică hg19), cunoscută și sub numele de sindromul de deleție 15q11.2 BP1-BP2 (Burnside-Butler)27,28. Caracteristicile clinice găsite la doamna A care au fost în concordanță cu cele raportate în sindromul Burnside-Butler au inclus întârzieri în dezvoltarea psihomotorie și de vorbire, ID, comportament impulsiv anormal (inclusiv pica), simptome psihotice și posibile convulsii. Alte caracteristici au inclus un istoric de infecții recurente ale căilor respiratorii superioare, strabism și dentiție neregulată. Testarea CLIA a găsit o variantă suplimentară cu semnificație incertă (deleție de 698 kb la 2q12.3 de la chr2:108,54-109,24 Mb, hg19) care conține șase gene codificatoare de proteine (SULT1C4, GCC2 și LIMS1 sunt exprimate în creier, iar SLC5A7, SULT1C3 și SULT1C2 nu sunt). Niciuna dintre aceste gene nu a fost asociată cu vreo tulburare psihiatrică în cele mai recente studii CNV rare sau studii de asociere la nivel de genom.
Curs clinic
Cu puțin timp înainte de participarea doamnei A la studiul genetic, echipa sa de tratament a început o reconceptualizare a diagnosticului și tratamentului său. Din punct de vedere farmacologic, scopul terapiei a fost de a elimina medicamentele inutile care ar fi putut contribui la dereglarea comportamentală sau acatisia (de exemplu, reducerea la minimum a benzodiazepinelor și a antipsihoticelor tipice). Ea părea să beneficieze de aceste intervenții; cu toate acestea, a putut să se implice doar parțial în intervențiile comportamentale din cauza neatenției, a gândurilor obsesive și a procesării cognitive limitate. I s-a făcut un test cu un stimulent care a fost bine tolerat și a dus la îmbunătățirea atenției. Din cauza simptomelor repetate ale dispoziției premenstruale, a început să ia un contraceptiv oral care, după părerea ei și a personalului, a redus iritabilitatea și anxietatea.
Intervențiile comportamentale s-au axat pe obiectivele de întărire a abilităților de adaptare, pe abordarea frustrării cu tehnici terapeutice gestalt și pe oferirea unui mediu consistent (întreruperi aparent minore ale rutinei sale zilnice au dus adesea la suicidalitate și înrăutățire clinică). Doamna A s-a angajat zilnic cu furnizorul ei pentru a stabili o alianță terapeutică și pentru a consolida strategiile de bază de adaptare. Având în vedere anxietatea ei considerabilă cu privire la schimbare și dependența de observația 1:1, s-a considerat că poate cea mai bună strategie a fost să-i explice pacientei că 1:1 va fi o intervenție pe termen lung și că este puțin probabil să se schimbe pentru o perioadă considerabilă de timp. Terapia s-a axat pe strategii de consolidare a independenței, cum ar fi căutarea de sprijin, verbalizarea luptelor sale și reflectarea asupra aspectelor pozitive și negative ale activităților sale zilnice. A fost inițiată reducerea treptată a programului 1:1 (de exemplu, participarea la un grup sau la o activitate fără personalul 1:1), urmată de creșterea distanței față de personalul 1:1 și de a fi așezată în sala de zi fără personal pentru perioade incrementale de timp. Deși continuă să existe episoade de izbucnire emoțională (de exemplu, țipete și lovituri în cap care au dus la observarea 1:1 și la administrarea de medicamente de urgență), acestea au fost mult atenuate. La momentul redactării acestui articol, doamna A participa în mod regulat la ieșirile recreative de grup și se planifica externarea din spital.
Cu permisiunea doamnei A, echipa de tratament a fost informată despre deleția 15q11.2 (BP1-BP2). Echipa de tratament a declarat că cunoașterea CNV rară patogenă a oferit un sprijin timpuriu util pentru reconceptualizarea lor a diagnosticului primar al doamnei A ca fiind mai mult DD și ID omniprezente decât psihoză în principal.
.