După absolvire, Johnson a început un rezidențiat în medicină internă și medicină cardiovasculară la Brigham and Women’s Hospital, unde a decis să se specializeze în cardiologie. În 1990, ea a devenit prima afro-americană care a ocupat vreodată poziția de medic rezident șef al spitalului.
Johnson a lucrat în unitatea de transplant cardiac a spitalului și a ocupat funcția de director al serviciilor de management al calității. În calitate de șefă a Diviziei de Sănătate a Femeilor, ea s-a concentrat pe accesul femeilor la îngrijiri cardiologice și pe calitatea acestor îngrijiri. Johnson și-a concentrat, de asemenea, o mare parte din activitatea sa pe educarea și responsabilizarea femeilor afro-americane, care au cu 50% mai multe șanse de a muri din cauza bolilor cardiovasculare decât femeile albe.
Johnson a fost o voce importantă în susținerea argumentului că bărbații și femeile diferă la nivel celular. Din cauza diferențelor celulare, o serie de boli se manifestă diferit la bărbați și la femei. Acest lucru are implicații importante pentru cercetare, tratament și îngrijirea pacienților. Johnson a fost autorul principal al lucrării „Sex-Specific Medical Research: Why Women’s Health Can’t Wait” (De ce sănătatea femeilor nu poate aștepta) (2014), de la Mary Horrigan Connors Center for Women’s Health & Gender Biology at Brigham and Women’s Hospital.
„… bărbații și femeile experimentează boala în mod diferit, iar acest raport analizează îndeaproape patru boli în care acest lucru este deosebit de adevărat: bolile cardiovasculare, cancerul pulmonar, depresia și boala Alzheimer. Ultimele două decenii au demonstrat nu numai că există diferențe între sexe, ci au produs progrese științifice care ne sporesc capacitatea de a descoperi de ce apar acestea și cum am putea adapta strategiile de prevenire, detectare și tratament în beneficiul femeilor și bărbaților deopotrivă. Prin urmare, ignorarea acestor diferențe sfidează calitatea și integritatea științei și a medicinei.”
În mod tradițional, studiile de cercetare și testele clinice ale medicamentelor și ale altor tratamente au testat bărbații, nu femeile. Lipsa testelor pe femei, combinată cu diferențele de sex, a însemnat că femeile sunt mult mai susceptibile de a fi afectate negativ de efectele secundare și de diferențele de răspuns la doze atunci când medicamentele sunt lansate pe piață. Legea de revitalizare a Institutelor Naționale de Sănătate din 1993 a impus ca femeile și minoritățile să fie reprezentate în orice cercetare finanțată de NIH. Cei douăzeci de ani de cercetare care au rezultat au susținut ideea că în unele boli apar diferențe semnificative între sexe.
Johnson susține în continuare că bărbații și femeile ar trebui să fie testați în cadrul unor studii de cercetare separate. Combinarea datelor de la bărbați și femei ca și cum ar fi o singură populație poate produce rezultate care nu sunt aplicabile la niciunul dintre sexe. De exemplu, cercetările au dus la recomandări ca femeile să ia doze de somnifer Ambien care sunt la jumătate față de doza recomandată pentru bărbați. Ca urmare a activității lui Johnson și a altora, Institutele Naționale de Sănătate (NIH) au emis noi reglementări în 2014, solicitând ca cercetarea preclinică să abordeze aspecte legate de includerea sexului și a genului, pentru „a se asigura că sănătatea Statelor Unite este servită prin sprijinirea științei care îndeplinește cele mai înalte standarde de rigoare”
.