OMIM Entry – # 613406 – SINDROMUL WITTEVEEN-KOLK; WITKOS

TEXT

Un semn de număr (#) este folosit cu această intrare datorită dovezilor că sindromul Witteveen-Kolk (WITKOS) este cauzat de o mutație heterozigotă în gena SIN3A (607776) de pe cromozomul 15q24.

Câțiva pacienți cu o tulburare similară au un sindrom de deleție de genă contiguă (chr15:72.15-73,85 Mb, NCBI36) care include gena SIN3A.

Witteveen et al. (2016) au raportat 6 pacienți din 2 familii neînrudite și 3 pacienți singuri cu dizabilitate intelectuală și trăsături faciale dismorfice comune. Cei mai mulți dintre pacienți erau copii, cu vârste cuprinse între 4 și 16 ani, dar a existat un părinte ușor afectat în fiecare dintre cele 2 familii. Pacienții prezentau o ușoară dizabilitate intelectuală cu dezvoltare întârziată și întârziere în vorbire, deși unii aveau o dezvoltare motorie și de vorbire normală. Mai mulți aveau un comportament autist și 2 aveau convulsii bine controlate. Printre trăsăturile dismorfice se numărau fruntea lată, fața lungă, fisurile palpebrale înclinate în jos, puntea nazală plată sau deprimată, urechile mari și cărnoase, filtrum lung și neted, gura mică și bărbia ascuțită. Alte trăsături variabile au inclus statura mică, microcefalia, hipermotilitatea articulațiilor și mâini și picioare mici. Imagistica cerebrală a arătat ventricule dilatate, corp calos subțire și, în unele cazuri, disgyria sau polimicrogyria.

Sindromul de deleție a cromozomului 15q24

Formiga și colab. (1988) au raportat 2 pacienți neînrudiți cu o deleție interstițială a cromozomului 15q. Primul copil a prezentat un retard de creștere intrauterină și postnatală, un retard psihomotor sever și trăsături faciale dismorfice, inclusiv microcefalie, microftalmie ușoară, hipertelorism, fisuri palpebrale oblice, pliuri epicantrale, strabism, iridii hipopigmentate, nas scurt, microretrognatie cu gură deschisă și palat înalt arcuit și urechi mari. De asemenea, avea o inserție anormală a mai multor degete de la picioare. Analiza cariotipului a arătat o deleție a cromozomului 15q22-q25. Al doilea copil a prezentat retard psihomotor sever, hipotonie și un dismorfism facial similar cu fisuri palpebrale mici și oblice, microftalmie, urechi mari, iridii hipopigmentate și microretrognatie cu gura deschisă și palat arcuit. Avea clinodactilie, inserție anormală a degetelor de la picioare și anomalii cardiovasculare, constând în hipertrofie septală cu dilatarea aortei și a arterei pulmonare. Analiza cariotipului a arătat o deleție a cromozomului 15q21-q24.

Bettelheim și colab. (1998) au raportat 2 fetuși neînrudiți cu hernie diafragmatică congenitală semnificativă pe partea stângă, detectată prin ecografie. Unul a murit in utero, iar celălalt a murit la 10 minute după naștere. Analiza cariotipică a arătat o deleție interstițială de novo a cromozomului 15q24 la primul și o deleție a cromozomului 15q24-qter la cel de-al doilea.

Cushman et al. (2005) au raportat 3 pacienți cu deleții interstițiale care implicau cromozomul 15q24, dintre care 2 cu deleții criptice și 1 cu o deleție vizibilă din punct de vedere citogenetic a cromozomului 15q22.3-q24. Toți prezentau întârziere globală în dezvoltare și hipotonie. Cei 2 bărbați aveau hipogonadism. Doi pacienți au fost raportați ca având trăsături faciale dismorfice, inclusiv pliuri epicantale, strabism, micrognatie și urechi în cupă sau crestate, precum și anomalii digitale, cum ar fi clinodactilia și îngustarea degetelor.

Sharp et al. (2007) au raportat 4 băieți neînrudiți cu întârziere de dezvoltare ușoară până la moderată și trăsături faciale dismorfice care erau fiecare heterozigot pentru o deleție la cromozomul 15q24. Trei dintre ei aveau greutate mică la naștere, statură mică și microcefalie. Printre trăsăturile dismorfice se numărau linia părului anterioară înaltă, hipertelorism, fisuri palpebrale înclinate în jos, lărgirea sprâncenelor mediale, baza nazală largă cu evazarea alae nasi, filtrum lung și neted și buza inferioară plină. Trei aveau laxitate articulară, 2 aveau scolioză, iar 3 aveau hipospadias. Toți prezentau anomalii digitale, cum ar fi degete lungi și subțiri și degete implantate proximal. Doi aveau deficit de hormon de creștere; ceilalți 2 nu au fost testați.

Van Esch et al. (2009) au raportat un bărbat de 33 de ani cu retard mintal sever și o microdeleție a cromozomului 15q24. Hipertelorismul, puntea nazală largă și urechile mari au fost observate în copilărie. Avea o dezvoltare psihomotorie întârziată și hipotonie. În copilărie, a avut un comportament hiperactiv și a manifestat accese de agresivitate, necesitând instituționalizare. La vârsta de 33 de ani, s-a constatat că avea o hernie diafragmatică congenitală de tip Morgagni. Trăsăturile dismorfice la acel moment includeau obezitate, strabism, fisuri palpebrale înclinate în jos, față lungă cu frunte înaltă, filtrum lung și palat cu arcadă înaltă. Avea, de asemenea, organe genitale mici și criptorhidie unilaterală. Analiza citogenetică și analiza CGH a detectat o deleție de novo de 3,1 Mb la nivelul cromozomului 15q24 cu puncte de ruptură în cadrul clusterelor de duplicare segmentară.

El-Hattab et al. (2009) au raportat 4 pacienți cu sindromul de deleție 15q24. Toți prezentau întârziere în dezvoltare, statură mică, hipotonie, laxitate articulară, anomalii digitale și trăsături faciale caracteristice, similare cazurilor raportate anterior. Într-o analiză a trăsăturilor comune raportate, El-Hattab et al. (2009) au concluzionat că deleția 15q24 reprezintă un sindrom distinct. Trăsăturile generale includ întârzieri de dezvoltare ușoare până la severe, hipotonie, statură mică, anomalii digitale, laxitate articulară, anomalii genitale și trăsături faciale caracteristice, cum ar fi linia părului anterioară înaltă, asimetrie facială, malformații ale urechilor, sprâncene mediale largi, fisuri palpebrale coborâte, hipertelorism, pliuri epicantale, strabism, filtrum lung și neted, buză inferioară plină și bază nazală largă. Malformațiile extremităților distale constau în anomalii ale degetului mare, mâini mici cu brahidactilie, clinodactilie și deformări ale piciorului și gleznei.

Witteveen et al. (2016) au identificat 4 noi pacienți cu deleții 15q24 heterozigote de novo asociate cu dizabilitate intelectuală și trăsături faciale dismorfice. Imagistica cerebrală, efectuată la 2 pacienți, a arătat disgenesie corticală, corp calos subțire și substanță albă diminuată/mielinizare întârziată. Unul dintre ei avea tulburare de spectru autist, iar celălalt avea convulsii. Cea mai mică regiune de suprapunere a deleției a fost de aproximativ 200 kb și a inclus gena SIN3A.

Sindromul de duplicare a cromozomului 15q24

Kiholm Lund et al. (2008) au raportat un băiat de 2 ani cu o microduplicare a cromozomului 15q24 care era reciprocă cu regiunea critică minimă pentru microdeleția cromozomului 15q24. Băiatul a prezentat o întârziere globală de dezvoltare, hipospadias și trăsături dismorfice, inclusiv urechi joase, rotite posterior, punte nazală largă, hipertelorism, fisuri palpebrale înclinate în jos, pliuri epicantale, buză superioară groasă și filtrum neted. Avea, de asemenea, anomalii digitale cu degete suprapuse și unghii hipoplastice și hipotonie. Deși duplicarea a fost moștenită de la tatăl sănătos, a fost considerată semnificativă din punct de vedere clinic, deoarece fenotipul probandului semăna cu sindromul de deleție reciprocă.

El-Hattab et al. (2009) au raportat un băiat de 15 ani cu statură mică, retard mintal ușor, hipertonie, tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție și sindrom Asperger care avea o microduplicare de 2,6 MB a cromozomului 15q24, inclusiv regiunea critică de 1,75 MB. Avea o față lungă, pliuri epicantale, fisuri palpebrale înclinate în jos, punte nazală înaltă, filtrum neted și buza inferioară plină. Doi frați dintr-o a doua familie aveau o duplicare de 2,11 MB a cromozomului 15q24, distală față de regiunea critică, și prezentau întârzieri în dezvoltare, hipotonie axială, degete conice și trăsături faciale caracteristice, cum ar fi hipertelorism, punte nazală plată și urechi proeminente. Cei 2 frați au moștenit duplicarea de la mama lor, care avea dificultăți de învățare.

Prin analiza cu matrice de oligonucleotide de înaltă rezoluție a 4 pacienți neînrudiți cu deleții 15q24 cu dimensiuni cuprinse între 1,7 și 3,9 Mb, Sharp et al. (2007) au descoperit că punctele de ruptură proximale de la 3 pacienți s-au cartografiat într-o regiune comună, numită BP1. Două dintre aceste cazuri au avut, de asemenea, un punct de ruptură distal comun, BP3, cu un alt punct de ruptură distal în cel de-al treilea caz, BP2. Toate aceste puncte de ruptură au apărut în grupuri de duplicare segmentară foarte identice. Al patrulea pacient a avut o deleție atipică cu puncte de ruptură unice care au apărut în secvențe nerepetitive. Regiunea critică minimă de deleție a fost de 1,7 Mb între BP1 și BP2. În cele 3 cazuri testate, delețiile au fost de novo pe cromozomul matern. Recombinarea omologă non-alelică (NAHR) a fost propusă ca mecanism molecular.

La un pacient cu sindromul de deleție 15q24, Van Esch et al. (2009) au constatat că punctul de ruptură proximal s-a cartografiat într-o regiune cu repetări cu număr redus de copii (LCR) proximală de BP1, așa cum a fost definită de Sharp et al. (2007) și că punctul de ruptură distal a coincis cu BP2. Van Esch et al. (2009) au comentat faptul că atât pacientul lor, cât și un pacient raportat de Sharp et al. (2007) cu hernie diafragmatică prezentau deleții care se extindeau spre centromer și care acopereau aproape întreaga bandă citogenetică 15q24.1. El-Hattab et al. (2009) au raportat 2 pacienți cu puncte de ruptură mai proximale, similare pacienților lui Van Esch et al. (2009) și Sharp et al. (2007), dar nu a fost raportată hernia diafragmatică congenitală.

El-Hattab et al. (2009) au identificat 2 noi clustere LCR implicate în sindromul de deleție 15q24 în plus față de cele 3 raportate de Sharp et al. (2007) și le-au desemnat ca fiind LCR15q24A și LCR15q24C. BP1, BP2 și BP3 au fost desemnate ca fiind LCR15q24B, LCR15q24D și, respectiv, LCR15q24E. S-a demonstrat că toate punctele de ruptură de deleție și duplicare identificate la cei 7 pacienți ai lor au fost cartografiate în aceste regiuni LCR. Toți cei 4 pacienți cu deleția cromozomului 15q24 împărtășeau regiunea critică de 1,7 Mb identificată de Sharp et al. (2007). O microduplicare găsită la 1 pacient de către El-Hattab et al. (2009) a inclus, de asemenea, regiunea critică de 1,7 MB, dar o altă microduplicare la 2 frați a fost distală față de regiunea critică. În general, constatările au sugerat că NAHR este mecanismul de deleție/duplicare a cromozomului 15q24.

La 6 pacienți din 2 familii neînrudite și la 3 pacienți singuri neînrudiți cu WITKOS, Witteveen et al. (2016) au identificat 5 mutații trunchiate heterozigote diferite în gena SIN3A (607776.0001-607776.0005). S-a prezis că mutațiile, care au fost găsite prin secvențierea exomului, au dus la haploinsuficiență. Fenotipul a fost similar cu cel observat la pacienții cu sindromul de deleție a cromozomului 15q24, sugerând că haploinsuficiența pentru SIN3A este cauza principală a fenotipului acestei tulburări.

Witteveen et al. (2016) au constatat că knockdown-ul Sin3a folosind shRNA la șoareci a dus la o reducere semnificativă a neuronilor progenitori corticali în zona proliferativă. Pierderea lui Sin3a a cauzat, de asemenea, o modificare a identității neuronale, sugerând că este necesară pentru o diferențiere adecvată, și a cauzat proiecții corticocorticale aberante cu alungire și deviere anormală a axonului calosal în comparație cu controalele. Constatările au fost în concordanță cu un rol critic pentru Sin3a în reglarea dezvoltării cortexului cerebral al mamiferelor.