TEXT
Un semn de număr (#) este folosit cu această intrare deoarece s-a constatat că mutațiile în mai multe gene din sistemul mitocondrial de scindare a glicinei provoacă encefalopatie glicinică (GCE), cunoscută și sub numele de hiperglicinemie nonchetotică (NKH). Acestea includ genele care codifică proteina P (GLDC; 238300), proteina T (AMT; 238310) și, la 1 pacient, proteina H (GCSH; 238330). Majoritatea pacienților cu GCE au un defect în gena GLDC.
Caracteristici clinice
Forma neonatală clasică
Majoritatea pacienților cu GCE au fenotipul neonatal, prezentându-se în primele zile de viață cu letargie, hipotonie și sacadări mioclonice și progresând spre apnee și, adesea, spre deces. Cei care redobândesc respirația spontană dezvoltă convulsii intratabile și retard mental profund. În forma infantilă a GCE, pacienții se prezintă cu convulsii și au diferite grade de retard mental după un interval fără simptome și o dezvoltare aparent normală timp de până la 6 luni. În forma ușoară-episodică, pacienții se prezintă în copilărie cu retard mental ușor și episoade de delir, coree și paralizie a privirii verticale în timpul bolii febrile. În forma cu debut tardiv, pacienții se prezintă în copilărie cu diplegie spastică progresivă și atrofie optică, dar funcția intelectuală este păstrată și nu au fost raportate crize convulsive (Hamosh și Johnston, 2001). A se vedea recenzia lui Tada și Hayasaka (1987).
Dincolo de glicinemia cu cetoacidoză și leucopenie, cunoscută și sub numele de acidemie propionică (606054), cetoacidoza episodică cu vărsături, neutropenie și trombocitopenie nu apare în hiperglicinemia nonchetotică. Glicina este singurul aminoacid ridicat în ser și urină și singurul aminoacid dăunător pentru acești pacienți. Unii au murit în perioada de nou-născut după o evoluție caracterizată prin letargie, plâns slab, hipotonie generalizată, reflexe absente și sacadări mioclonice periodice (Balfe și colab., 1965). Cei câțiva care ajung la o vârstă mai înaintată prezintă retard mental sever (Mabry și Karam, 1963; Gerritsen et al., 1965).
Hayasaka și colab. (1983) au studiat sistemul de scindare a glicinei în ficatul și creierul obținute la autopsie la 2 sugari de sex masculin cu forma tipică de hiperglicinemie nonchetotică. La unul dintre ei a fost găsit un defect al proteinei P; la al doilea, proteina T era defectă. Bebelușul cu defectul proteinei P s-a născut din părinți neînrudiți, a fost letargic, cu o suptură slabă de la naștere, a dezvoltat hipotonie marcată, apnee intermitentă și reacție slabă la stimuli, a avut amoniac ușor ridicat în sânge și glicină marcat crescută în sânge și în lichidul cefalorahidian și a murit la vârsta de 12 zile. Analiza imunochimică a indicat absența proteinei enzimei P propriu-zise. Cel de-al doilea copil părea bine la naștere și a alăptat bine în prima zi. A fost spitalizat în a treia zi cu „letargie, la limita comei”. În ciuda suportului ventilator, a 7 schimburi de transfuzii pentru a scădea glicina din sânge și a tratamentului cu benzoat de sodiu și stricnină, a murit în a douăzecea zi. Proteina T era nedetectabilă în creier și extrem de scăzută în ficat. Autopsia în primul caz, cu deficit de proteină P, a arătat absența corpului calos și hidromelia măduvei spinării. Autorii au declarat că au observat un defect structural similar în cazul deficienței complexului piruvat dehidrogenază (vezi 312170).
Schutgens și colab. (1986) au raportat un caz cu deficiență de proteină T.
Cataltepe și colab. (2000) au raportat 4 pacienți cu hiperglicinemie nonchetotică care au dezvoltat hipertensiune pulmonară. Doi pacienți au avut GCE neonatală clasică și au dezvoltat hipertensiune pulmonară în perioada neonatală; ambii au murit din cauza hipertensiunii pulmonare. Ceilalți 2 pacienți erau frați din Bangladesh cu GCE atipică, dintre care primul a prezentat hipertensiune pulmonară la vârsta de 6 ani. Fratele său a avut hipertensiune pulmonară documentată la vârsta de 4 ani, care s-a rezolvat spontan și apoi a recidivat în asociere cu deficitul de tiamină la vârsta de 21 de ani.
Van Hove et al. (2000) au raportat 4 pacienți cu NKH tipic neonatală cu debut neonatal care au dezvoltat hidrocefalie care a necesitat o șuntare la începutul copilăriei. Imagistica cerebrală a evidențiat hidrocefalie acută, un chist megacisterna magna sau al fosei posterioare, atrofie pronunțată a substanței albe și un corp calos extrem de subțire la toți. Cei 3 pacienți mai în vârstă aveau dizabilități profunde de dezvoltare. Van Hove et al. (2000) au concluzionat că apariția hidrocefaliei în NKH este un semn suplimentar de prognostic nefavorabil.
În celulele derivate de la un băiat decedat, născut din părinți sârbi neînrudiți, cu GCE, Swanson et al. (2017) au identificat o mutație homozigotă de tip missense în gena AMT (S117L; 238310.0009). Studiile de expresie funcțională in vitro au arătat că proteina AMT mutantă era instabilă și avea o activitate enzimatică reziduală de numai 9 % în comparație cu controalele. Pacientul a fost neobișnuit, deoarece inițial fusese raportat ca având acidurie D-glicerică (220120) cauzată de o mutație homozigotă de deplasare a cadrului în gena GLYCTK (610516.0001) (Brandt et al., 1974; Sass et al., 2010). S-a crezut că glicina crescută la pacient era secundară defectului GLYCTK; cu toate acestea, descoperirile moleculare au confirmat faptul că pacientul avea o coincidență neobișnuită a 2 erori înnăscute ale metabolismului. Swanson et al. (2017) au concluzionat că aciduria D-glicerică nu determină o activitate deficitară a enzimei de scindare a glicinei sau o hiperglicinemie nonchetotică.
Forma ușoară atipică
În comparație cu forma neonatală clasică a tulburării, encefalopatia glicinică atipică sau ușoară este eterogenă din punct de vedere fenotipic și nespecifică, ceea ce face ca diagnosticul să fie dificil (Flusser et al., 2005).
Cole și Meek (1985) au subliniat apariția unui deficit de vorbire expresivă și a unor anomalii neurologice în timpul infecțiilor intercurente ca fiind caracteristici izbitoare ale formei mai ușoare a bolii. Cazurile lui Ando et al. (1978), Frazier et al. (1978) și Flannery et al. (1983) se încadrează, de asemenea, în această categorie. Hayasaka et al. (1987) au citat un pacient cu GCE atipică și caracteristici de degenerare progresivă a sistemului nervos central.
Dinopoulos et al. (2005) au raportat 3 adulți neînrudiți cu o formă ușoară de encefalopatie glicinică confirmată prin analiză genetică (238300.0008; 238300.0009). Toți cei 3 pacienți au prezentat hipotonie în copilărie și au avut întârzieri în dezvoltare. Un pacient a prezentat ataxie apendiculară și mișcări coreoatetoide la vârsta de 4 ani. Între vârstele de 5 și 12 ani, a avut crize frecvente de agresivitate. A urmat cursuri de educație specială și a absolvit liceul. Al doilea pacient a fost hipotonic la naștere și a dezvoltat crize epileptice în prima săptămână de viață. Comportamentul agresiv a fost observat la vârsta de 12 ani; era complet dependent de familia sa. Al treilea pacient a dezvoltat hipotonie la vârsta de 6 luni. A fost diagnosticat cu tulburare de deficit de atenție și hiperactivitate (ADHD) și a avut accese de agresivitate și impulsivitate. Tratamentul cu dextrometorfan a fost ineficient. A absolvit școala în clase de educație specială. Analiza biochimică a arătat o activitate reziduală a GLDC cuprinsă între 6 și 8%, ceea ce Dinopoulos et al. (2005) au sugerat că poate explica fenotipul clinic mai blând. Autorii au subliniat eterogenitatea clinică a formei ușoare de GCE.
Flusser et al. (2005) au raportat un mare neam consangvin israelian beduin consangvin în care 9 membri aveau GCE atipică confirmată prin analiză genetică (238300.0010). Majoritatea pacienților s-au prezentat în primele luni de viață cu mișcări anormale, inclusiv hipotonie generalizată ușoară până la moderată, mișcare laterală a capului, mișcări coreoatetoide ale mâinilor și rostogolirea pastilelor. Șapte pacienți au avut convulsii cu anomalii generalizate ale vârfurilor și undelor lente în EEG; 2 au avut spasme infantile cu hipoaritmie. Toți aveau dezvoltare motorie întârziată, retard mental moderat și limbaj expresiv limitat. Pacienții au manifestat, de asemenea, iritabilitate și neliniște în copilărie, iar mai târziu au prezentat un comportament agresiv și distructiv. Tratamentul a fost ineficient.
Yu et al. (2013) au descris 3 copii dintr-o familie consangvină care aveau tulburare de spectru autist și care purtau o mutație homozigotă în gena AMT. Deși individual nu au fost diagnosticați, cei 3 copii afectați au prezentat o serie de simptome neurologice care, în ansamblu, au fost puternic sugestive pentru NKH. Cel mai mare copil avea 12 ani și avea, pe lângă diagnosticul de tulburare de spectru autist, un istoric de epilepsie severă, cu primele crize prezentate la vârsta de 10 luni. Al doilea copil avea 9 ani și suferea de autism și epilepsie, dar crizele sale erau mai ușoare. Cel de-al treilea copil avea 2 ani și prezenta întârzieri de limbaj și motorii și purta un diagnostic de tulburare pervazivă de dezvoltare (TPD), dar avusese doar o singură criză febrilă. Analiza biochimică directă a mutației (ile308 în phe, I308F) a demonstrat o activitate redusă. Atunci când a fost comparată cu valorile clasice asociate cu NKH, activitatea de scindare a glicinei a alelei mutante a fost la capătul blând al intervalului de valori raportate, sugerând că copiii afectați din această familie sufereau de NKH atipică nediagnosticată care se prezenta ca tulburare de spectru autist și convulsii. Screeningul aminoacizilor din plasmă a fost normal la cei 2 copii mai mari, un rezultat care se întâlnește de obicei în formele mai ușoare de NKH.
Hiperglicinemie neonatală tranzitorie
Hiperglicinemia neonatală tranzitorie (TNH) se caracterizează prin niveluri crescute de glicină în plasmă și LCR la naștere, care se normalizează în decurs de 2 până la 8 săptămâni. TNH este imposibil de distins din punct de vedere clinic și biochimic de hiperglicinemia nonchetotică tipică la debut. Applegarth și Toone (2001) au analizat 7 cazuri de NKH tranzitorie.
Korman et al. (2004) au raportat 3 frați dintr-o familie consangvină musulmană palestiniană care prezentau un fenotip neobișnuit de NKH. Toți cei 3 frați au fost diagnosticați cu NKH în primele 3 zile de viață, cu niveluri crescute caracteristice de glicină în LCR și în plasmă și rapoarte crescute de glicină în LCR/plasmă. Cu toate acestea, niciunul dintre ei nu a dezvoltat simptome neurologice și toți au prezentat o dezvoltare corespunzătoare, inclusiv performanțe școlare bune la cei 2 copii de vârstă școlară. Cei 2 copii mai mari au prezentat hiperglicinemie persistentă. Un pacient dintr-o a doua familie neînrudită diagnosticată cu NKH a avut sechele neurologice ușoare. La toți cei 4 pacienți, Korman et al. (2004) au identificat o mutație homozigotă în gena GLDC (238300.0006), care s-a dovedit a păstra 32% activitate enzimatică reziduală in vitro. Autorii au sugerat că acești pacienți prezentau un nou fenotip de NKH.
Moștenire
Hiperglicinemia nonchetotică se moștenește ca o trăsătură autosomal recesivă.
Caracteristici biochimice
Gerritsen și colab. (1965) au descris o excreție anormal de scăzută de oxalat în urină și au postulat un defect în glicină oxidază. Ando și colab. (1968) au localizat defectul la glicină formiminotransferaza. Tada et al. (1969) au concluzionat că leziunea primară în hiperglicinemia de tip necetotic este în reacția de scindare a glicinei. Baumgartner și colab. (1969) au arătat că varietatea necetotică poate avea un debut precoce fulminant. Defectul se referă la enzima implicată în conversia glicinei în CO2, NH3 și acid hidroximetiltetrahidrofolic. De Groot et al. (1970) au descris 2 surori afectate cu părinți consangvini și au prezentat dovezi care indică faptul că defectul se află în glicină decarboxilază, mai degrabă decât în glicină oxidază.
Patogenie
Toone și colab. (2003) au efectuat o analiză retrospectivă a unui grup de pacienți cu NKH și au constatat că mai mult de 50% prezentau mutații ale proteinei T (238310). Pacienții studiați au avut 1 sau mai multe constatări biochimice neobișnuite: activitate reziduală a sistemului de scindare a glicinei în ficat, activitate reziduală a sistemului de scindare a glicinei în limfoblaste și/sau un raport glicină-serină crescut în lichidul amniotic cu un nivel normal de glicină în lichidul amniotic în diagnosticul prenatal. Pacienții selectați au avut o incidență mult mai mare a defectelor proteinei T decât cea așteptată în populația generală de pacienți cu NKH. Toone et al. (2003) au raportat 3 noi mutații și 5 polimorfisme ale genei proteinei T, metode PCR/enzima de restricție pentru 1 mutație și 2 polimorfisme, precum și o estimare a frecvenței acestora la martorii normali.
Genetica populației
În Finlanda a fost constatată o frecvență ridicată a encefalopatiei glicinice; incidența a fost estimată la 1 la 55.000 de nou-născuți în general și la 1 la 12.000 în nordul Finlandei (von Wendt și Simila, 1980; Boneh et al., 2005). Incidențe ridicate au fost, de asemenea, raportate în British Columbia și în mici sate arabe din Israel (Boneh et al., 2005).
Diagnostic
Applegarth și Toone (2001) au revizuit diagnosticul de laborator al encefalopatiei glicinice și au confirmat 9 mutații în proteina T și 8 mutații în proteina P.
Tan et al. (2007) au raportat că au examinat 733.527 de copii pe parcursul a 8 ani în cadrul Programului de depistare a nou-născuților din New South Wales și au diagnosticat ulterior 9 copii cu hiperglicinemie nonchetotică. Doi dintre ei au avut niveluri de glicină la nou-născuți peste pragul lor de referință și s-au prezentat în decurs de 72 de ore. Restul pacienților nu ar fi putut fi diagnosticați prin screeningul nou-născuților fără o rată de rechemare inacceptabil de mare. Tan et al. (2007) au concluzionat că bebelușii cu hiperglicinemie nonchetotică nu erau de obicei identificabili prin strategiile de screening neonatal disponibile la acel moment.
Diagnostic prenatal
Hayasaka și colab. (1990) au descris diagnosticul prenatal al hiperglicinemiei noncetonice prin analiza enzimatică a sistemului de clivaj al glicinei în vilozitățile coriale. Toone și colab. (1994) au descris experiența lor cu analiza directă a enzimei de scindare a glicinei în probele de vilozități coriale în 50 de sarcini cu risc.
Applegarth și colab. (2000) au raportat 3 rezultate de diagnostic prenatal fals-negative folosind măsurarea directă a activității enzimei de clivare a glicinei în țesutul vilozităților coriale necultivate din 290 de sarcini cu risc de encefalopatie glicinică. Din cauza acestor rezultate fals-negative, Applegarth et al. (2000) au recomandat că există o zonă gri de activitate neinterpretabilă în care valorile enzimei afectate și cele normale se suprapun și au sugerat că există o șansă de aproximativ 1% ca o sarcină cu o activitate normală a probei de vilozități coriale să aibă ca rezultat un copil afectat.
Kure et al. (1999) au efectuat diagnosticul prenatal pentru NKH prin analiza enzimatică a probelor de vilozități coriale în 28 de familii și prin analiza ADN în 2 familii. În 26 de familii, analiza enzimatică a sistemului de scindare a glicinei (GCS) a dus la un diagnostic lipsit de ambiguitate; rezultatele neconcludente în 2 familii s-au datorat activității GCS la limită. O a doua probă corionică a fost analizată în ambele familii. Într-un caz, activitatea GCS a fost normală în cea de-a doua probă, iar copilul nu avea NKH. În celălalt caz, Kure et al. (1999) au găsit din nou o activitate GCS extrem de scăzută într-o a doua mostră, dar s-a născut un copil sănătos. Cauza acestui rezultat fals-pozitiv a fost necunoscută. Kure et al. (1999) au raportat, de asemenea, capacitatea de a obține un diagnostic prenatal lipsit de ambiguitate atât la familiile de arabi finlandezi, cât și la cele de arabi israelieni, datorită mutațiilor predominante în aceste populații. Mutația H42R în proteina T (238310.0003) poate duce la o activitate enzimatică ambiguă, sugerând un avantaj pentru analiza ADN.
Management clinic
Hamosh și colab. (1992) au raportat o ameliorare clinică și electrofiziologică la un copil cu GCE care a fost tratat cu dextrometorfan și benzoat de sodiu începând cu a douăsprezecea zi de viață. Dextrometorfanul este un antagonist necompetitiv al receptorului de glutamat de tip NMDA, care poate fi stimulat de glicină. Zammarchi et al. (1994) au raportat doar o ameliorare tranzitorie cu același regim atunci când tratamentul a fost instituit la 65 de ore de viață. Copilul a murit la vârsta de 5 luni și 7 zile, în ciuda creșterii dozelor de dextrometorfan până la 40 mg pe kilogram pe zi. Nu a fost specificată baza enzimatică a GCE nici la copilul tratat cu succes, nici la cel tratat fără succes. Autorii au speculat că răspunsurile diferite pot reflecta eterogenitatea genetică.
Tratarea pacienților cu GCE cu doze mari de benzoat poate duce la scăderea nivelului de glicină din LCR și va îmbunătăți controlul crizelor și starea de veghe (Hamosh și colab., 1992), îmbunătățind astfel calitatea vieții la sugarii supraviețuitori, dar chiar și atunci când este începută devreme, poate să nu prevină dezvoltarea retardului mental (Zammarchi și colab., 1994). Episoadele de letargie, comă și creșterea numărului de convulsii pot fi cauzate atât de hiperglicinemia cauzată de subdozarea benzoatului, cât și de toxicitatea datorată supradozajului. Van Hove și colab. (1995) au constatat un deficit de carnitină plasmatică la 3 din 4 pacienți cu GCE tratați cu benzoat de sodiu, iar benzoilcarnitina a fost identificată în plasmă, urină și LCR. Tratamentul cu L-carnitină a normalizat carnitina liberă în plasmă. Se recomandă monitorizarea atentă a nivelurilor de glicină, benzoat și carnitină la pacienții care primesc benzoat.
Neuberger și colab. (2000) au raportat o fetiță în vârstă de 6 luni care a prezentat hipotonie și ușoară întârziere psihomotorie, la care s-a constatat ulterior că avea NKH, confirmată prin scăderea activității sistemului de scindare a glicinei în ficat. După ce pacienta a dezvoltat hipepsaritmie și a avut o singură criză, a fost inițiat un tratament atât cu benzoat de sodiu, cât și cu dextrometorfan. Pe parcursul anului următor, fetița a fost lipsită de convulsii cu îmbunătățirea activității EEG și a prezentat o dezvoltare psihomotorie întârziată, dar în progresie continuă. La vârsta de 20 de luni a început să meargă liber, dar avea hipotonie musculară generalizată și retard mental moderat. Întreruperea tratamentului cu dextrometorfan după un an nu a modificat starea clinică sau EEG. Cu toate acestea, după încetarea benzoatului de sodiu, a apărut activitate epileptică în EEG și modificări comportamentale. Aceste modificări au dispărut prompt după ce a fost reinstituită terapia cu benzoat de sodiu.
Korman et al. (2006) au raportat un pacient cu NKH cauzată de o mutație homozigotă în gena GLDC. El s-a născut din arabi palestinieni înrudiți. Pacientul a fost diagnosticat prenatal și a fost tratat de la naștere cu benzoat de sodiu oral și cu ketamină, antagonist al receptorilor NMDA. Deși hipotonia și apneea neonatală nu au apărut, rezultatul pe termen lung, la vârsta de 11 luni, a fost slab, cu convulsii intratabile și retard psihomotor sever. Korman et al. (2006) au observat că nivelul glicinei în plasmă la acest copil a fost normal la naștere, reflectând probabil eliminarea placentară, în timp ce nivelul glicinei din LCR a fost semnificativ ridicat, sugerând că creierul în curs de dezvoltare a fost expus în perioada prenatală la potențiala toxicitate a glicinei.
Nomenclatură
Hiperglicinemia necetotică a fost denumită inițial pentru a o distinge de hiperglicinemia cetotică, care este acum cunoscută ca fiind acidemia propionică (606054). Deoarece distincția nu mai este necesară și apare o confuzie clinică între hiperglicinemie și hiperglicemie, o denumire mai adecvată pentru această afecțiune este encefalopatie glicinică (Hamosh, 2001).
.