Origine
CARRA a fost înființată în 2002 cu misiunea de a îmbunătăți îngrijirea copiilor cu boli reumatice prin încurajarea și efectuarea de cercetări clinice și translaționale de înaltă calitate. De la înființarea sa, CARRA a crescut până la 460 de membri din Statele Unite și Canada, inclusiv 257 de reumatologi pediatri cu o pregătire suficientă pentru a se califica pentru certificare de către American Board of Pediatrics sau, respectiv, Royal College of Physicians and Surgeons of Canada. În 2014, CARRA a devenit recunoscută din punct de vedere legal în Statele Unite ca organizație științifică fără scop lucrativ încorporată sub numele de „CARRA Inc.” .
Registrul CARRA inițial (denumit acum „CARRA Legacy Registry”) a fost înființat în 2009 prin finanțare de la National Institutes of Health . Această finanțare a stabilit cadrul organizațional, de cercetare clinică și informatică pentru un registru național cu 60 de site-uri și a permis dezvoltarea unui studiu observațional prospectiv multicentric al copiilor cu o mare varietate de afecțiuni reumatice definite. În timpul funcționării sale din 2010 până în 2014, Registrul CARRA Legacy Registry a înrolat cu succes cel mai mare număr de pacienți reumatologici pediatrici urmăriți prospectiv până în prezent: 9.587 de participanți, inclusiv 6.607 cu JIA, 1.217 cu cSLE și 688 cu JDM. Datele din Legacy Registry au fost analizate și prezentate în mai multe publicații revizuite de colegi .
Pentru a crea o infrastructură de registru scalabilă pentru colectarea și partajarea securizată a datelor de cercetare, Legacy Registry a combinat mecanismele stabilite pentru colectarea electronică a datelor pe internet cu abordări noi, inovatoare pentru partajarea datelor . Legacy Registry a sprijinit, de asemenea, o inițiativă solidă de formare pentru investigatorii și coordonatorii de cercetare de la fața locului, contribuind la crearea unei infrastructuri pentru cercetare la locurile de desfășurare a registrului și la promovarea unei culturi generale de participare universală la cercetare.
În ciuda succesului evident al CARRA Legacy Registry, au existat limitări datorate procedurilor de colectare a datelor. Participanții la Legacy Registry au reprezentat un eșantion de conveniență și generalizabilitatea datelor a fost dificil de evaluat. A fost colectat un set parcimonios de elemente de date pentru a demonstra fezabilitatea noii infrastructuri, iar informațiile detaliate despre medicație nu au fost incluse. Din cauza finanțării limitate, colectarea datelor de la fiecare vizită de monitorizare la 6 luni nu a fost sistematică. Prin urmare, nu au fost posibile analize detaliate imparțiale ale siguranței și eficacității medicației.
Cu toate acestea, Legacy Registry a demonstrat cu succes capacitățile și infrastructura rețelei CARRA de a înrola și colecta date longitudinale cu privire la un număr mare de participanți la boli reumatice pediatrice. Acest lucru a pus bazele unei platforme adecvate pentru desfășurarea unei supravegheri farmaceutice postcomercializare, aprobată de Food and Drug Administration (FDA) din Statele Unite, precum și a unor cercetări riguroase privind eficacitatea comparativă. Pentru a îndeplini noile misiuni și pentru a se adapta noilor surse de finanțare, Legacy Registry s-a închis pentru înscrieri și urmărire în octombrie 2014. Ulterior, în iulie 2015, primii subiecți cu AIJ au fost înrolați în noul Registru CARRA.
Obiective
Obiectivul principal al Registrului CARRA este de a colecta prospectiv date esențiale pentru a evalua siguranța agenților terapeutici la copiii, adolescenții și adulții tineri cu boli reumatice cu debut în copilărie. Conceptul unui registru bazat pe boală (mai degrabă decât pe medicament) pentru supravegherea farmaceutică a căpătat o importantă tracțiune inițială în mai 2009, când FDA a organizat un atelier public privind dezvoltarea unui registru consolidat de observare în reumatologia pediatrică . În anii care au urmat, toate părțile interesate au recunoscut din ce în ce mai mult faptul că modelul istoric al registrelor prospective individuale bazate pe medicamente pentru fiecare agent terapeutic nou era nesustenabil și inadecvat din cauza mai multor provocări . În primul rând, concurența pentru înscrierea subiecților între registrele individuale bazate pe medicamente a creat dificultăți în recrutarea unui număr adecvat de pacienți de comparație. În al doilea rând, istoricul dinamic și complex al medicației a făcut ca atribuirea pacienților la un singur registru să fie implauzibilă. În plus, dimensiunile eșantioanelor și durata urmăririi longitudinale în registrele existente bazate pe medicamente au fost, în general, prea mici pentru a detecta evenimente neobișnuite, dar importante.
Registrul CARRA are multiple obiective secundare, inclusiv documentarea evoluției clinice și a modelelor de tratament medicamentos al pacienților de-a lungul timpului, evaluarea rezultatelor clinice (inclusiv a rezultatelor raportate de pacienți) asociate cu utilizarea agenților terapeutici și evaluarea factorilor, alții decât tratamentul medicamentos, care sunt asociați cu rezultate specifice ale bolii. Adăugarea colectării de probe biologice specifice la colectarea datelor din registru va permite realizarea de studii translaționale privind patogeneza bolii și răspunsul la terapie.
Situațiile clinice
Situațiile Registrului CARRA sunt alcătuite din cabinete de reumatologie pediatrică care conțin cel puțin un reumatolog pediatru activ, membru al CARRA, și sunt situate pe teritoriul Statelor Unite și al Canadei.
Proceduri de înscriere
Potențialii participanți sunt recrutați din locațiile clinice activate ale Registrului CARRA. Criteriile generale de includere pentru Registrul CARRA sunt simple: debutul bolii reumatice înainte de vârsta de 19 ani (16 ani pentru JIA) și vârsta actuală mai mică de 21 de ani. Cu toate acestea, constrângerile legate de resurse au limitat inițial înscrierea la copiii diagnosticați cu AIJ. În plus, pentru a facilita studiile de cohortă în cadrul bazei de date a Registrului, a existat o înscriere preferențială (produsă prin plăți per pacient către site-uri) a copiilor nou diagnosticați în ultimele 6 luni sau nou inițiați în terapia cu metotrexat sau cu un agent biologic. Mai recent, copiii cu AIJ sistemică sau cu antecedente de artrită la 5 sau mai multe articulații cumulative au fost, de asemenea, înrolați preferențial. Înscrierea copiilor cu LES a început în martie 2017, iar înscrierea copiilor cu JDM și sclerodermie localizată și scleroză sistemică este anticipată mai târziu în 2017.
Registrul a fost aprobat de Duke University Institutional Review Board (IRB) și fiecare centru participant a obținut aprobarea IRB locală. Paisprezece site-uri utilizează un model IRB dependent în care IRB-ul lor local a cedat revizuirea către Duke IRB. Pacienții eligibili își dau consimțământul pentru participare de către investigatorii și coordonatorii de cercetare ai site-ului în mod obișnuit. Opțiunea pentru consimțământul informat electronic cu ajutorul unui dispozitiv interactiv pe tabletă va începe în 2017. Participanții la registru sunt de acord să furnizeze rezultatele raportate de pacienți/părinți la fiecare vizită în registru și să fie contactați telefonic în cazul în care întrerup îngrijirea medicală obișnuită la un site CARRA Registry (de exemplu, trecerea la un furnizor de îngrijire reumatologică pentru adulți). Datele colectate anterior de la foștii participanți la Registru pot fi corelate cu datele din noul Registru CARRA folosind numărul de identificare CARRA Legacy Registry furnizat de site. Participanții sunt, de asemenea, de acord cu potențiala conectare a datelor lor la surse de date externe (de exemplu, registre de cancer), cu protejarea identității lor personale. Registrul CARRA menține două baze de date în aceste scopuri: una cu un set limitat de date de cercetare disponibil pentru cercetătorii autorizați și o a doua bază de date, separată, care conține identificatori personali și informații de contact, care pot fi vizualizate doar de către site-ul participantului care și-a dat consimțământul și de către personalul „honest broker” de la centrul central de apel pentru coordonarea datelor. Acest aranjament oferă un tampon aprobat de IRB între datele pentru cercetare și datele pentru contactul cu participanții. Participanții au, de asemenea, opțiunea de a-și da consimțământul pentru colectarea viitoare a specimenelor biologice.
Colectarea datelor
Datele sunt colectate în contextul îngrijirii clinice de rutină, dar în prezent nu pot fi încărcate direct dintr-un dosar electronic de sănătate. CARRA plătește site-urile pentru fiecare vizită cu introducerea completă a datelor, iar majoritatea site-urilor angajează un coordonator de cercetare. Tabelul 1 enumeră datele de bază colectate în momentul înscrierii. Aceleași elemente de date sunt colectate sau actualizate la vizitele ulterioare de urmărire care au loc aproximativ la fiecare 6 luni, ca parte a practicii clinice de rutină. Datele de urmărire sunt, de asemenea, colectate la inițierea tratamentului cu metotrexat sau cu un agent biologic, indiferent dacă acest lucru are loc la o vizită de urmărire de rutină la 6 luni. Există o suprapunere semnificativă între elementele de date ale Registrului actual și elementele de date ale Legacy Registry; cu toate acestea, Registrul actual colectează în plus rezultate de laborator, informații detaliate despre utilizarea medicamentelor, evaluări clinice suplimentare și mai multe rezultate raportate de pacienți. Detaliile precise privind elementele de date pot fi furnizate de CARRA potențialilor colaboratori, la cerere. După cum se arată în tabelul 1, mai multe măsuri derivate, inclusiv răspunsul pediatric și erupția bolii de la Colegiul American de Reumatologie (ACR) , scorul de activitate a bolii de artrită juvenilă (JADAS) și definiția provizorie ACR a bolii inactive , pot fi toate determinate din datele colectate la fiecare vizită în cadrul Registrului.
În plus față de măsurile clinice standard și istoricul colectate la fiecare vizită de monitorizare, Registrul CARRA colectează sistematic date despre evenimentele de siguranță, în special evenimentele adverse grave (SAE) și evenimentele de interes special (ESI). SAE sunt definite de criteriile standard utilizate de FDA și de alții . ESI sunt evenimente pre-specificate, definite în protocol, care prezintă o preocupare și un interes deosebit din cauza unei posibile asocieri cu agenți terapeutici mai noi, dar care ar putea să nu corespundă definiției unui SAE. Printre exemplele de ESI se numără nevrita optică și tuberculoza. Datele cu privire la evenimentele de siguranță sunt raportate imediat ce sunt descoperite de către investigatorii de la locul de desfășurare a Registrului CARRA, indiferent de timpul scurs de la ultima intrare de date. Datele sunt introduse utilizând un formular standard care include informații detaliate despre debutul evenimentului, studiile de diagnosticare, tratamentul și rezultatul evenimentului, precum și medicamentele recente. Codurile MedDRA sunt atribuite tuturor SAE și ESI în mod centralizat la centrul de coordonare a datelor de către specialiștii în codificare clinică. Documentația suplimentară a evenimentelor de siguranță, cum ar fi rezumatele de la externarea din spital sau rapoartele de patologie, este obținută pentru a crește specificitatea și acuratețea oricăror evenimente de siguranță rare identificate.
Rezultate raportate de pacienți
Există o recunoaștere din ce în ce mai mare a importanței rezultatelor raportate de pacienți (PRO) ca puncte finale valoroase ale studiilor. După cum se arată în tabelul 1, Registrul CARRA colectează evaluări ale bolii realizate de pacienți și/sau de părinți, precum și măsuri PROMIS® relevante, cum ar fi Măsura Pediatric Global Health (PGH-7). Colectarea electronică a PRO-urilor a fost inițiată la sediile Registrului în 2017 cu ajutorul dispozitivelor de tip tabletă, cu opțiunea ca participanții la cercetare să trimită PRO-urile în format electronic și între întâlnirile clinice, folosind propriul dispozitiv mobil la domiciliu.
În calitate de organizație membră a Rețelei de cercetare și servicii pentru pacienți a Consorțiului „Patients, Advocates and Rheumatology Teams Network for Research and Service” (PARTNERS), finanțată de PCORI , Registrul CARRA sprijină re-contactarea participanților la Registru pentru colectarea de PRO-uri noi și/sau de urmărire. PARTNERS utilizează, de asemenea, infrastructura informatică a Registrului pentru a găzdui datele PRO și datele fenotipice asociate care provin de la alte organizații PARTNERS, făcând astfel aceste date disponibile pentru interogări simultane și federate în toate sursele de date care au contribuit.
Introducerea și validarea datelor
Centrul de coordonare a datelor Registrului este Duke Clinical Research Institute (DCRI). Personalul DCRI a instruit toate centrele clinice cu privire la practicile adecvate pentru colectarea datelor în conformitate cu procedurile standard de operare. Datele sunt introduse cu ajutorul unei interfețe bazate pe web cu verificări programate de validitate și coerență. În cazul în care se identifică ulterior date incomplete sau inexacte, se trimit solicitări de clarificare a datelor către site-uri până când problemele sunt rezolvate și toate datele necesare sunt complete. Pentru a asigura respectarea deplină a reglementărilor FDA privind utilizarea acceptabilă a înregistrărilor electronice pentru studiile clinice (de exemplu, conformitatea cu 21 CFR Partea 11), se păstrează piste de audit detaliate pentru toate intrările relevante sau revizuirile ulterioare ale datelor.
Supravegherea pe termen lung
Registrul CARRA intenționează să colecteze date pentru o perioadă minimă de 10 ani pentru fiecare pacient înscris. Participanții continuă să contribuie cu date la un site al Registrului CARRA atâta timp cât continuă să primească îngrijiri acolo. În cazul în care pacienții înrolați întrerup îngrijirea de la un site al Registrului (de exemplu, din cauza relocării geografice sau a ieșirii din îngrijirea pediatrică), urmărirea lor ulterioară este transferată către un centru de apeluri centralizat al Registrului la DCRI pentru a maximiza posibilitatea de a menține contactul pe termen lung și de a colecta date longitudinale pentru fiecare participant. Centrul de apeluri telefonice contactează individual fiecare participant și continuă să colecteze date raportate de pacienți cu privire la utilizarea medicamentelor, activitatea bolii, PRO-uri și evenimente de siguranță. Această abordare a avut succes în alte studii observaționale mari pe termen lung efectuate de DCRI .
Studii de farmacovigilență
CARRA Inc. în calitate de sponsor al Registrului CARRA, a stabilit acorduri cu companiile farmaceutice pentru a asambla seturi de date clinice cu putere de detectare a semnalelor de siguranță de farmacovigilență, satisfăcând în același timp angajamentele și cerințele postcomercializare față de autoritățile de reglementare, cum ar fi FDA. În prezent, CARRA are acorduri active pentru a studia siguranța canakinumabului (Novartis Pharma AG, Basel, Elveția) la copiii cu AIJ sistemică și a tocilizumabului (Roche Pharmaceuticals, Basel, Elveția) la copiii cu AIJ cu evoluție poliarticulară. CARRA își păstrează proprietatea asupra tuturor datelor din registru, precum și independența științifică deplină și dreptul de publicare.
Sub-studii
Unul dintre principiile organizatorice ale Registrului CARRA a fost capacitatea de a adăuga cu ușurință noi sub-studii modulare suprapuse peste infrastructura existentă a registrului. Cu finanțare de la NIAMS/NIH , au fost elaborate, standardizate și publicate mai multe planuri de tratament de consens (CTP) specifice fiecărei boli în parte, concomitent cu înființarea CARRA Legacy Registry . Ca urmare a succesului studiului pilot finanțat de Arthritis Foundation privind CTP-urile pentru JIA sistemică , a fost obținută finanțare de la Genentech pentru a efectua un studiu la scară largă intitulat „First-line Options for Systemic JIA Treatment (FROST)”, iar înscrierea a început în 2016. Un studiu conceput în mod similar al CTP-urilor pentru JIA poliarticulară, intitulat „Start Time Optimization in Polyarticular JIA (STOP-JIA)” și finanțat de PCORI, înrolează în prezent participanți. Colectarea de biospecimeni însoțitori pentru studiile translaționale a fost finanțată în mod independent pentru ambele studii: STOP-JIA de către Arthritis Foundation și CARRA; și FROST de către Systemic JIA Foundation. Separat de studiile bazate pe CTP, s-a finalizat un studiu modular pentru a pilota returnarea rezultatelor cercetării către pacienți (NIH/NLM) , iar un nou studiu de validare a PRO-urilor în rândul copiilor cu AIJ și LES cu debut în copilărie (NIH/NIAMS) este în curs de desfășurare. Aceste studii reprezintă primul dintre numeroasele astfel de sub-studii observaționale modulare anticipate pentru Registrul CARRA.
Studii intervenționale
Sunt în curs de elaborare studii intervenționale care valorifică infrastructura Registrului CARRA și utilizează Registrul CARRA pentru colectarea datelor. Ar putea fi încorporate atât studii explicative/eficacitate (de exemplu, un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo), cât și studii pragmatice/eficacitate (de exemplu, un studiu randomizat în grup de mari dimensiuni cu două standarde de îngrijire). Pe lângă eficiența oferită de infrastructura registrului, există și alte beneficii potențiale ale realizării de studii intervenționale pe un subset de pacienți înscriși în registru. Evoluția bolii și rezultatele pacienților care îndeplinesc criteriile de includere ale studiului intervențional, dar care nu sunt înrolați în studiul secundar, pot fi observate în registru, oferind astfel o perspectivă asupra validității externe și generalizabilității rezultatelor studiului intervențional. De asemenea, subiecții studiului intervențional vor rămâne în Registru după încheierea studiului, ajutând astfel în mare măsură la evaluarea efectelor pe termen lung ale intervenției.
Colectarea specimenelor biologice
Specimenele biologice vor fi colectate inițial de la pacienții înrolați în sub-studii finanțate pentru a investiga obiectivele specifice ale studiului translațional; plasma, serul, sângele integral și ARN-ul sunt în prezent colectate pentru studiile STOP-JIA și FROST CTP. Obiectivele viitoare includ colectarea de probe biologice de la toți participanții la Registru și crearea unui biodepozit CARRA pentru a pune probele la dispoziția investigatorilor.
Părtășirea datelor
Registrul CARRA utilizează o infrastructură de date care oferă fiecărui site participant acces deplin la toate datele pe care investigatorii săi le contribuie la rețea, precum și posibilitatea ca fiecare investigator al Registrului să efectueze interogări deidentificate, agregate ale datelor găzduite în toate site-urile rețelei . În plus, accesul la date este oferit în mod diferențiat, permițând investigatorilor autorizați să interogheze rezultatele mai multor studii CARRA și surse de date în timp, oferind în același timp filtrarea identificatorilor pacienților în funcție de permisiunile investigatorilor. Interogările specifice pot returna date cuprinzătoare și longitudinale privind persoanele care participă la diferite studii.
CARRA a formulat politici standardizate pentru partajarea datelor și a specimenelor biologice (https://carragroup.org/policies_templates) și a lansat o platformă online pentru ca cercetătorii să solicite și să urmărească evoluția cererilor lor de partajare a datelor și a specimenelor biologice. Politicile existente de partajare a datelor sunt concepute pentru un acces larg la date, oferind în același timp mecanisme formale care încurajează colaborarea mai degrabă decât concurența între cercetători, asigurând oportunități și un tratament echitabil pentru cercetătorii cu experiență, cadrele didactice tinere și bursierii pentru a-și urmări interesele de cercetare și acordând prioritate la accesul la date pentru contribuitorii activi la registru, indiferent de mărimea site-ului. Accesul la date și la bioeșantioane nu este limitat la site-urile din Registrul CARRA.
Sprijin financiar
Registrul CARRA este deținut și susținut de CARRA Inc. Fundația Arthritis sprijină financiar CARRA Inc., inclusiv finanțarea semnificativă pentru funcționarea Registrului CARRA. CARRA Inc. primește fonduri de la companiile farmaceutice în schimbul accesului la seturi prestabilite de date de supraveghere a siguranței postcomercializare. Finanțarea independentă pentru alte studii și sub-studii ale Registrului ajută la susținerea costurilor generale de infrastructură ale Registrului.
Liderat
Registrul CARRA este supravegheat de un Comitet Executiv (președinte, vicepreședinte, director științific, managerul CARRA al operațiunilor de cercetare și șeful de proiect DCRI) care primesc sprijin salarial din partea CARRA. Pentru a dezvolta expertiza în aspectele operaționale și științifice ale Registrului și pentru a facilita planificarea succesiunii, CARRA sponsorizează stagii de cercetare în cadrul Registrului, cu durata de un an, pentru reumatologii pediatri care au finalizat formarea clinică.
>.