La scurt timp după absolvirea liceului, Zano s-a mutat în Hanover, Pennsylvania, și a obținut un loc de muncă în dezvoltarea de filme și proiecte de televiziune pentru o mică companie de producție. În acea perioadă, a fost, de asemenea, producător asociat pentru Living Position, o emisiune specială de televiziune de Ziua Mondială de luptă împotriva SIDA prezentată de Lou Diamond Phillips. În timp ce vindea pantofi într-un butic la modă din Los Angeles, o clientă s-a întors la birou și le-a spus supraveghetorilor ei că tocmai a întâlnit un bărbat care ar fi o minunată personalitate în direct. Femeia era angajată la MTV, ceea ce i-a adus lui Zano postul de prezentator al emisiunii Movie House de la MTV News. În 2003, a obținut rolul lui Vince în sitcomul What I Like About You de la The WB, în care joacă Amanda Bynes și Jennie Garth. Zano și-a făcut prima apariție în cel de-al doilea sezon și a rămas până în cel de-al patrulea și ultimul sezon, care s-a încheiat la 24 aprilie 2006. Ulterior, a continuat să prezinte și să producă în calitate de producător executiv reality show-ul MTV Why Can’t I Be You?”
În anul următor, Zano a apărut alături de Haylie Duff și Frankie Muniz în comedia romantică independentă My Sexiest Year. Filmul, care a primit recenzii mixte, a avut premiera mondială la Festivalul Internațional de Film Hamptons din 2007. În 2008, a apărut într-un rol secundar alături de Drake Bell în filmul de comedie pentru adolescenți College, produs de MGM. Zano a apărut, de asemenea, în Beverly Hills Chihuahua și Joy Ride 2: Dead Ahead mai târziu în același an. În 2009, Zano a jucat în The Final Destination, cel de-al patrulea episod al seriei de filme Final Destination. De asemenea, a jucat ca invitat în serialul ABC Cougar Town, cu Courteney Cox. În 2010, a avut un rol recurent în serialul Melrose Place de la The CW.
În 2011 a început un rol recurent în 2 Broke Girls în rolul lui Johnny, un artist de graffiti care flirtează în mod regulat cu Max (Kat Dennings). În 2011 a jucat, de asemenea, în comedia romantică Scents and Sensibility în rolul lui Brandon. În 2012, Zano a obținut un rol recurent într-un alt serial CW, 90210, în care a jucat rolul unui miliardar care intră în afaceri cu Annie (Shenae Grimes). La 27 noiembrie 2011, Zano a jucat rolul lui David Morretti în filmul cu tematică de Crăciun al familiei ABC, Desperately Seeking Santa, alături de Laura Vandervoort. Începând cu decembrie 2012, Zano a început un rol recurent în sezonul trei al sitcomului ABC Happy Endings, în rolul lui Pete, noul interes amoros al lui Penny.
În 2013, Zano a apărut în serialul Mom în rolul iubitului Annei Faris (personajul principal) pentru două episoade.
În februarie 2014, Zano a semnat pentru a juca rolul principal masculin în episodul pilot de comedie One Big Happy al lui Liz Feldman și Ellen DeGeneres de la NBC. Serialul se concentrează pe Lizzy (interpretată de Elisha Cuthbert), o lesbiană care rămâne însărcinată chiar în momentul în care cel mai bun prieten al ei, Luke (tatăl copilului), interpretat de Zano, un bărbat heterosexual, întâlnește și se căsătorește cu iubirea vieții lui, Prudence. Serialul a fost comandat pentru serial pe 9 mai 2014 și a debutat la jumătatea sezonului la începutul anului 2015. În 2015, Zano a jucat rolul lui Arthur, descris ca având o carapace dură, născută în urma unor ani de experiențe dificile în lumea exterioară pe care Dash le-a evitat, în serialul Minority Report de la Fox, bazat pe filmul cu același nume din 2002 al lui Steven Spielberg.
În 2016, Zano a fost distribuit în rolul Dr. Nate Heywood/Citizen Steel, un istoric al cărui bunic a fost eroul cunoscut sub numele de Comandantul Steel, membru al Societății Dreptății din America, în serialul Legends of Tomorrow de la The CW.
.