Managementul pe termen lung al pacienților care iau medicamente imunosupresoare

În plus față de efectele lor generale asupra sistemului imunitar, terapiile imunosupresoare au interacțiuni medicamentoase (vezi caseta) și efecte adverse. Monitorizarea are ca scop detectarea timpurie a acestor probleme.

Glucocorticoizii

Corticosteroizii sunt medicamente imunosupresoare utilizate în mod obișnuit. Ei au efecte adverse potențiale asupra mai multor organe. Toxicitatea lor este legată atât de doza medie, cât și de durata cumulată de utilizare. Medicii generaliști trebuie să fie deosebit de atenți, deoarece multe efecte adverse sunt asimptomatice, dar tratabile prin diagnostic și intervenție precoce. Controlul greutății și sfaturile dietetice la începutul tratamentului pe termen lung pot ajuta la prevenirea creșterii în greutate și a diabetului. De asemenea, pacienții trebuie să fie supuși periodic unui screening pentru diabet.

Protecție osoasă

Glucocorticoizii modifică metabolismul osos. Ei reduc formarea osoasă și cresc resorbția osoasă ducând la scăderi substanțiale ale densității minerale osoase, în special în primele câteva luni de utilizare, și la creșterea ratei fracturilor. Densitatea minerală osoasă inițială trebuie măsurată în cazul în care este probabil ca terapia cu corticosteroizi să fie necesară pentru mai mult de trei luni. Terapia de protecție osoasă trebuie începută în momentul începerii tratamentului cu corticosteroizi la persoanele cu risc ridicat, de exemplu la cele cu vârsta de 65 de ani sau mai mult, la cele cu fracturi de fragilitate anterioare și la cele osteopenice.3 Există dovezi privind utilizarea unor doze adecvate de calciu și vitamina D împreună cu bifosfonați pentru prevenirea sau reducerea pierderii osoase și a fracturilor induse de steroizi.4

Pacienții trebuie încurajați să rămână activi și să facă exerciții fizice regulate de susținere a greutății. De asemenea, ar trebui să li se verifice densitatea minerală osoasă la fiecare 1-2 ani.

Riscul cardiovascular

Un studiu de cohortă de mari dimensiuni a arătat că, chiar și după ajustarea pentru covariatele cunoscute, riscul relativ pentru evenimente cardiovasculare la pacienții cărora li s-au administrat doze mari de glucocorticoizi a fost de 2,56.5Riscurile de rezultate individuale, cum ar fi decesul, insuficiența cardiacă, infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral și atacurile ischemice tranzitorii sunt toate semnificativ mai mari pentru cei cărora li s-au prescris doze mari de glucocorticoizi. Controlul strâns al factorilor de risc cardiovascular este, prin urmare, esențial pentru cei care iau corticosteroizi.

Ochi

Glucocorticoizii determină formarea cataractei și pot crește presiunea intraoculară. În prezent, nu există nicio recomandare pentru o examinare oftalmologică periodică, însă este prudent să se întrebe despre simptomele oculare și să se efectueze anual o examinare optometrică cu măsurarea presiunii intraoculare.

Hidroxiclorochina

Acest medicament antimalarie are proprietăți imunomodulatoare și este utilizat într-o varietate de boli autoimune. Este relativ bine tolerat la dozele utilizate în mod obișnuit de 200-400 mg/zi. Retinopatia a fost bine documentată la doze mai mari de 6,5 mg/kg/zi (o doză rar utilizată în prezent). Hidroxiclorochina este contraindicată la pacienții cu maculopatie preexistentă. Orientările privind necesitatea unor revizuiri oftalmologice periodice variază. American Academy of Ophthalmology recomandă examinarea oftalmologică în primul an de tratament. Dacă un pacient se încadrează în categoria de risc scăzut (fără afecțiuni hepatice, fără afecțiuni ale retinei și cu vârsta mai mică de 60 de ani), nu este necesară nicio altă examinare oftalmologică în următorii cinci ani. Pacienții cu risc ridicat necesită examinări anuale.6 Practica uzuală în Australia este revizuirea oftalmologică anuală.

Leflunomida

Elevarea enzimelor hepatice este o toxicitate frecventă a leflunomidei. La până la 10% dintre pacienți apar creșteri de trei ori mai mari, dar acestea sunt în general reversibile prin reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Testele funcției hepatice trebuie efectuate la intervale regulate.

Este necesară monitorizarea tensiunii arteriale deoarece un procent mic de pacienți devin hipertensivi. Riscul este crescut în cazul utilizării concomitente a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene.

Methotrexat

Methotrexatul se administrează de obicei pe cale orală o dată pe săptămână, într-o zi nominalizată, în asociere cu acid folic pentru a reduce toxicitatea. Medicul generalist trebuie să acorde o atenție deosebită, deoarece toxicitatea metotrexatului poate apărea în timpul utilizării pe termen lung, în unele serii până la 30% dintre pacienții tratați timp de peste cinci ani întrerupând tratamentul din cauza toxicității inacceptabile.

O interacțiune cu medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene poate crește toxicitatea, dar este mai puțin probabil ca aceasta să apară cu doze mici de metotrexat. Penicilinele și sulfonamidele reduc excreția de metotrexat. Deoarece trimetoprimul crește, de asemenea, riscul de toxicitate, combinația de trimetoprim și sulfametoxazol trebuie, în general, evitată la pacienții care iau metotrexat.

Mielosupresie

Mielosupresia este efectul advers major de limitare a dozei de metotrexat. Este deosebit de probabilă la vârstnici și la pacienții cu insuficiență renală sau cu administrare concomitentă de medicamente antifolice precum cotrimoxazol și fenitoină. Este recomandată o hemogramă completă la fiecare 1-3 luni.

Hepatotoxicitate

Hepatotoxicitatea apare la o frecvență de 1 la 35 pacienți ani. Este de obicei asociată cu o doză cumulativă de cel puțin 1,5 g. Alcoolul este un factor de risc major și trebuie evitat. Medicul generalist trebuie să se intereseze în mod regulat de consumul de alcool al pacientului. Coexistența hepatitei B și C crește, de asemenea, riscul de hepatotoxicitate. Recomandarea actuală este de monitorizare a funcției hepatice între 1 și 3 luni. Biopsia hepatică este indicată dacă șase din douăsprezece teste sunt anormale în orice an (sau cinci din nouă dacă testele sunt efectuate la intervale de șase săptămâni în loc de intervale lunare).2

Toxicitate pulmonară

Toxicitatea pulmonară indusă de metotrexat este o reacție idiosincratică, care apare la o frecvență de 1 la 108 ani-pacient. Pneumonita de hipersensibilitate este cea mai frecventă manifestare. Nu există dovezi pentru screening. Pacienții cu simptome respiratorii trebuie să efectueze teste ale funcției pulmonare și o radiografie toracică, cu examinare de specialitate pentru investigații suplimentare, cum ar fi o tomografie computerizată de înaltă rezoluție, și tratament.

Azatioprină

Azatioprina poate fi asociată cu mielosupresie care pune în pericol viața și anomalii ale enzimelor hepatice. La majoritatea pacienților li s-ar fi măsurat concentrația de tiopurină metiltransferază înainte de tratament.7 Deficitul acestei enzime este asociat cu un risc semnificativ crescut de evenimente hematologice adverse grave. În timp ce azatioprina este contraindicată în cazul deficitului homozigot, indivizilor cu deficit heterozigot este probabil să li se prescrie o doză redusă și vor avea nevoie de o monitorizare mai frecventă. Leucopenia ușoară poate fi gestionată prin reducerea dozei. O citopenie mai severă și o anomalie a funcției hepatice vor necesita întreruperea tratamentului, însă acest lucru trebuie făcut în legătură cu medicul specialist al pacientului. Mielotoxicitatea poate fi precipitată de o interacțiune cu alopurinolul, astfel încât această combinație este cel mai bine evitată.

Ciclofosfamida

Ciclofosfamida administrată în impulsuri intravenoase este în general utilizată pentru inducerea remisiunii într-o varietate de boli autoimune, deoarece are un profil de efecte adverse mai bun decât administrarea zilnică pe cale orală. În prezent, este de obicei înlocuită de alte medicamente pentru menținerea remisiunii, astfel încât pacienții o iau rareori pentru o perioadă lungă de timp.

În timp ce pacientul ia ciclofosfamidă este esențial să se monitorizeze citopenia, cistita hemoragică și semnele precoce de infecții. Chiar și după întreruperea tratamentului este necesară monitorizarea hematuriei și verificarea citologiei urinare 6-12 luni, deoarece carcinoamele cu celule de tranziție ale vezicii urinare se pot dezvolta până la 15 ani după întreruperea ciclofosfamidei. Pacienții cu hematurie non-glomerulară nou-înființată sau cu rezultate atipice la citologia urinară trebuie trimiși la un urolog pentru o evaluare suplimentară, inclusiv cistoscopie.

Inhibitori ai calciturinei

Efectele adverse și monitorizarea necesară pentru ciclosporină și tacrolimus sunt similare. Dozele utilizate în bolile autoimune sunt mult mai mici decât în transplant, astfel încât există mai puțină toxicitate, iar monitorizarea regulată a concentrației medicamentului nu este obligatorie. Nefrotoxicitatea caracterizată prin creșterea ureei și a creatininei este un efect advers frecvent legat de doză care duce la întreruperea tratamentului. Disfuncția tubulară poate apărea, de asemenea, ducând la hipomagneziemie și hiperkaliemie.

Medicamentele au un impact negativ asupra riscului cardiovascular al pacienților, determinând intoleranță la glucoză și hiperglicemie, hiperlipidemie, hiperuricemie și hipertensiune arterială. Aceste toxicități răspund, de obicei, la reducerea dozei. Blocantele canalelor de calciu sunt antihipertensivele preferate, deoarece inversează vasoconstricția mediată de inhibitorii de calcineurină. Diltiazemul afectează, de asemenea, metabolismul inhibitorilor de calcineurină, permițând astfel administrarea unei doze mai mici. Dacă este necesar un medicament hipolipemiant, trebuie evitate medicamentele metabolizate de citocromul P450 3A4, cum ar fi simvastatina, deoarece ciclosporina poate crește concentrațiile și, prin urmare, efectele adverse. Un medicament precum pravastatina ar fi o alternativă adecvată. O precauție similară este necesară dacă ezetimiba este prescrisă unui pacient care ia ciclosporină și trebuie monitorizate concentrațiile de ciclosporină.

La fiecare 1-3 luni se verifică greutatea pacientului, tensiunea arterială, hemoleucograma completă, ureea, electroliții și creatinina, testele funcției hepatice, calciul, magneziul și fosfatul, acidul uric și glucoza la post. Verificați lipidele la post la fiecare șase luni.

Micofenolat

Principala toxicitate a micofenolatului care necesită monitorizare este citopenia. Deoarece micofenolatul este eliminat renal, este necesară ajustarea dozei în insuficiența renală.

.