A fost căsătorită în februarie 1488 cu Jacopo Salviati. Ea a adus la căsătorie o zestre de 2000 de florini. Când frații ei au fost exilați din Florența, ea s-a aflat într-o situație dificilă, deoarece Jacopo era un susținător al noilor conducători. În august 1497, ea a cheltuit 3000 de ducați pentru a susține un complot pentru a-l readuce la putere pe fratele ei Piero. Când a eșuat, bărbații care au participat la complot au fost executați, dar Francesco Valori, conducătorul Florenței, nu putea lua în considerare posibilitatea de a face rău unei femei. Ea a continuat să lucreze pentru a obține sprijin pentru familia Medici, inclusiv să negocieze căsătoria nepoatei sale, Clarice de’ Medici (1493-1528), cu Filippo Strozzi cel Tânăr, împotriva dorințelor liderilor florentini. Când fratele ei, Giuliano s-a întors la Florența în 1512, a cerut sfatul surorilor sale cu privire la modul în care ar trebui să restructureze guvernul.
În martie 1513, fratele ei a devenit Papa Leon al X-lea, iar familia Medici a organizat zile de sărbătoare în Florența. Lucrezia și frații ei au oferit cadouri și bani mulțimilor din fața palatului familiei. Până în 1514, Papa Leon a secătuit atât de mult tezaurul Vaticanului încât a amanetat tiara papală (în valoare de 44000 de ducați) către Lucrezia și soțul ei. Lucrezia a început să aibă dispute publice cu cumnata ei, Alfonsina Orsini, care se străduia să-l ridice pe fiul ei, Lorenzo, la rangul de căpitan general și mai târziu duce. Ea și soțul ei preferau ca un grup să conducă Florența, mai degrabă decât un individ. Papa Leon l-a numit cardinal pe fiul Lucreției, Giovanni, în 1517. Lucrezia i-a administrat gospodăria și biroul începând cu 1524, în special în timp ce acesta călătorea în calitate de legatar papal. Ea și-a folosit această influență pentru a ajuta la promovarea cauzelor Medici la Roma. Lucrezia era alături de Papa Leon când acesta a murit.
În 1527, când familia Medici a fost din nou exilată din Florența, Jacopo a ajuns prizonier al lui Carol al V-lea, Împăratul Sfântului Imperiu Roman, împreună cu vărul Lucreziei, Papa Clement al VII-lea. Lucrezia s-a străduit să strângă o răscumpărare și să obțină eliberarea soțului ei. Ea și soțul ei s-au opus deciziei Papei Clement de a o căsători pe nepoata lor Catherine de’ Medici cu viitorul Henric al II-lea al Franței, susținând că un moștenitor atât de important al familiei Medici ar trebui să se căsătorească în Italia.
Jacopo a murit în 1533. Lucrezia i-a supraviețuit cu douăzeci de ani mai mult decât el. Data exactă a morții Lucreției nu este cunoscută, dar se estimează că a murit între 10 și 15 noiembrie 1553. Avea 83 de ani.
.