Injecția intravenoasă de valproat de sodiu pentru cefaleea migrenoasă prelungită

Abstract
Obiectul acestui studiu a fost evaluarea eficacității și tolerabilității valproatului de sodiu injectabil (VPA) intravenos (IV) pentru tratamentul acut al migrenei. Divalproex sodic oral este utilizat pe scară largă ca tratament preventiv al cefaleei. Forma IV (Depacon) este atractivă ca abortiv datorită lipsei de sedare, a efectului cardiovascular și a potențialului de dependență.
32 de pacienți de sex feminin cu cefalee moderată până la severă cu o durată de cel puțin 48 de ore au fost tratați la Clinica de cefalee Robbins. Aceste paciente aveau un istoric îndelungat de cefalee migrenoasă refractară. Durata durerii de cap a variat de la 48 la 105 ore. Pacienților li s-au administrat 500 mg de VPA IV, diluat în 5 ml de soluție salină normală, timp de 5 minute. Doar 4 pacienți au fost naivi la valproat. Toate tratamentele au fost efectuate în ambulatoriu. Ameliorarea a fost evaluată la 1, 3 și 24 de ore după injectare. O ameliorare de la zero la 25% a fost catalogată ca fiind fără ameliorare, o ameliorare ușoară sau moderată între 25% și 80%, iar ameliorarea completă a fost de 80% până la 100%.
La o oră, 8(25%) nu au avut nicio ameliorare, 16(50%) ameliorare ușoară sau moderată și 8(25%)ameliorare completă. După 3 ore, 7(22%) nu au avut nicio ameliorare, 16(50%) ameliorare ușoară sau moderată și 9(28%) ameliorare completă. După 24 de ore, 13(40%) nu au avut nicio ușurare, 7(22%) ușurare ușoară sau moderată și 12(37%) ușurare completă.
Valproatul de sodiu injectabil a fost în general bine tolerat. Au fost descrise următoarele reacții adverse: Senzație de gust neobișnuit (4 pct.), somnolență (2), arsură la locul de injectare (2), greață (1), creștere a durerilor de cap (1), amețeli (1). Efectele secundare au fost trecătoare, cu excepția unui pacient cu somnolență timp de 8 ore.
Pentru tratamentul cefaleei moderate sau severe prelungite, VPA IV este o opțiune utilă. Acest grup de pacienți este adesea refractar la mai multe medicamente. Valproatul nu creează dependență și este fără efecte cardiovasculare sau respiratorii semnificative. Această terapie poate fi utilizată, de asemenea, împreună cu alte abortive ale migrenei, cum ar fi triptanii, dihidroergotamina, analgezicele sau cortizonul.
Descriptorii: Valproat, migrenă, Depacon, Divalproex
Introducere
Divalproex sodic oral (VPA) este utilizat pe scară largă ca preventiv pentru migrenă și pentru cefaleea cronică zilnică1,2. Divalproex sodic s-a dovedit a fi un medicament sigur și eficient. Forma intravenoasă (IV) a VPA este atractivă ca medicament abortiv datorită lipsei sale relative de sedare și a efectelor cardiorespiratorii. VPA nu produce euforie și nu creează dependență.
Mulți pacienți suferă de migrene prelungite, moderate sau severe. Aceste dureri de cap prelungite, care uneori sunt legate de menstruație, se dovedesc adesea dificil de tratat. Abordările medicamentoase includ triptani, dihidroergotamina (DHE), corticosteroizi și analgezice3. VPA intravenos oferă o altă armă împotriva acestor migrene prelungite.
Metodologie
Treizeci și două de pacienți de sex feminin, cu vârste cuprinse între 24 și 58 de ani, cu migrenă moderată până la severă cu o durată de cel puțin 48 de ore, au fost tratați ca pacienți ambulatoriali la Clinica de Cefalee Robbins. Aceste paciente aveau un istoric îndelungat de migrene prelungite și refractare. În trecut, durerile lor de cap durau de la câteva zile până la săptămâni. Durata durerilor de cap tratate în acest studiu a variat între 48 și 105 ore înainte de tratamentul cu VPA IV.
Cărui pacient i s-au administrat 500 mg de VPA IV, diluat în 5 ml de soluție salină normală, injectat lent pe o perioadă de cinci minute. Doar patru pacienți au fost naivi la valproat.
Relaxarea a fost evaluată la una, trei și douăzeci și patru de ore după injectare. Evaluările post-tratament au fost realizate prin interviu telefonic. Relief a fost clasificat în funcție de următoarea scală: 0-25% = nicio ameliorare, 25-80% = ameliorare ușoară/moderată și 80-100% = ameliorare completă.

Rezultate

Discuție
Prolungată, cefalee severă se dovedește adesea dificil de tratat. În studiul actual, VPA IV a produs o ameliorare completă la 25% dintre pacienți după o oră, 28% la trei ore, iar 37% dintre pacienți au avut o ameliorare completă după douăzeci și patru de ore. Mulți pacienți cu migrenă prelungită se vor ameliora pentru un număr de ore cu un anumit tratament, iar apoi vor recidiva. În acest studiu, VPA IV pare să aibă un efect de durată pentru cel puțin douăzeci și patru de ore la anumiți pacienți.
O minoritate de pacienți cu migrenă suferă în mod cronic de cefalee severă, prelungită, refractară. Durerea poate dura de la câteva zile până la săptămâni și adesea este asociată cu ciclurile menstruale. Triptanii (sumatriptan, naratriptan, rizatriptan, zolmitriptan) ajută adesea, dar cefaleea poate recidiva. Corticosteroizii pot opri durerea de cap, dar este necesar să se limiteze doza din cauza efectelor secundare. DHE3,4,5 intravenos repetat ajută un număr de pacienți, la fel ca și ketorolacul intramuscular (IM). Unele analgezice produc sedare, iar unele sunt potențial generatoare de dependență. VPA intravenos este bine tolerat și poate fi utilizat singur sau ca adjuvant la alte abordări medicamentoase. Deoarece VPA nu afectează funcția cardiorespiratorie, este compatibil cu triptanii și DHE. Lipsa relativă de sedare permite multor pacienți să primească VPA și să funcționeze eficient pentru restul zilei.
Divalproex sodic oral este un medicament preventiv eficient și utilizat pe scară largă pentru migrenă6. Cu toate acestea, ca abortiv al migrenei, forma orală a fost utilizată cu un succes foarte limitat. VPA intravenos atinge niveluri sanguine eficiente mai rapid decât forma orală7. Mai multe studii anterioare au indicat că VPA IV poate fi util pentru tratamentul acut al migrenei. Într-un studiu efectuat pe douăzeci și patru de pacienți, dintre care optsprezece erau naivi la valproat, s-au administrat 300 mg de valproat de sodiu IV în 100 ml de soluție salină normală8. La 88% dintre acești pacienți a avut loc o ameliorare semnificativă a cefaleei. Debutul ameliorării durerii a avut loc în mai puțin de zece minute la cei care au răspuns. Zece dintre cei douăzeci și patru de pacienți au raportat o ameliorare completă în decurs de zece până la douăzeci de minute. Autorii afirmă că infuzia rapidă de VPA IV a dat rezultate mai bune.
Un al doilea studiu cu douăzeci de pacienți a fost realizat administrându-se fie 500 mg de VPA IV în decurs de cincisprezece până la treizeci de minute, fie DHE IM, cu metoclopramidă9. În grupul VPA IV, ameliorarea cefaleei după o oră a fost de 60%, față de 40% în grupul DHE plus metoclopramidă. După patru ore, VPA IV a produs ameliorarea cefaleei la 70% dintre pacienți, față de 60% în grupul DHE.
Valproatul de sodiu intravenos ar trebui să conducă la o Cmax și Cmin comparabile în comparație cu formula orală. Tmax a VPA IV apare la sfârșitul perfuziei, comparativ cu aproximativ patru ore după administrarea orală. Formele orale și intravenoase sunt aproximativ bioechivalente7. Ficatul metabolizează valproatul, iar monitorizarea nivelului medicamentului și a testelor funcției hepatice se face la tratamentul de întreținere cu valproat oral. De asemenea, este prudent să se monitorizeze trombocitele. Cu toate acestea, în cazul administrării intravenoase în doză unică, acest lucru nu ar trebui să fie necesar. În general, valproatul nu trebuie administrat sub nicio formă la pacienții cu funcția hepatică compromisă. Valproatul nu trebuie administrat în timpul sarcinii. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie supuse unui test de depistare a sarcinii înainte de utilizarea medicamentului și trebuie avertizate cu privire la potențialul teratogen al medicamentului în cazul în care apare o sarcină în timpul tratamentului de întreținere.
Valproatul de sodiu intravenos a fost bine tolerat în studiul actual. Studiile anterioare, n=463, au înregistrat următoarele reacții adverse mai frecvente: amețeli (5,2%), cefalee (4,3%), reacții la locul de injectare (2,4%), durere la locul de injectare (2,6%), perversiune a gustului (1,9%) și somnolență (1,7%) 7. Valproatul de sodiu intravenos poate fi eficient pentru anumiți pacienți în tratamentul acut al migrenei prelungite și severe. Sunt necesare studii dublu-orb, cu martori, pentru a evalua mai complet acest tratament.
Acest studiu a fost susținut de un grant din partea Abbott Laboratories.
Recunoștințe: Autorul dorește să mulțumească lui Charles Ludmer, MD, și Halleh Akbarnia, MD, pentru ajutorul lor editorial.

1. Ghose K. Eficacitatea și siguranța tratamentului cu valproat de sodiu pe termen lung în profilaxia migrenei. Headache Q 1999; 10:127-130.
2. Silberstein SD. Divalproex sodic în cefaleea: Revizuirea literaturii și orientări clinice. Headache 1996; 36:547-555.
3. Robbins L. Management of Headache and Headache Medications. New York: Springer-Verlag, 1994: a doua ediție 2000.
4. Raskin NH. Dihidroergotamina intravenoasă repetitivă ca terapie pentru migrena intratabilă. Neurology 1986; 36: 995-997.
5. Robbins L, Remmes A. Dihidroergotamina intravenoasă repetitivă ambulatorie. Headache 1992; 32:455-458.
6. Ghose K, Niven B. Terapia profilactică cu valproat de sodiu la pacienții cu migrenă rezistentă la medicamente. Meth Find Exp Exp Clin Pharmacol 1998; 20:353-359.
7. Depacon . Abbott Park, III: Abbott Laboratories.
8. Kailasam J, Mathew NT, Meadors L, Chernyshev O, Gentry PS. Valproatul de sodiu intravenos (DepaconTM) avortează rapid migrena: un raport preliminar . Cefalee. 1999:361.
9. Edwards KR, Santarcangelo V. Valproat intravenos pentru tratamentul acut al migrenei . Headache. 1999:353.