La mijlocul anilor 1990, Beutler, în colaborare cu Jack Sipe, un neurolog de la Scripps, a efectuat mai multe studii clinice pentru a explora utilitatea cladribinei în scleroza multiplă, pe baza efectelor imunosupresoare ale medicamentului. Perspicacitatea lui Sipe în ceea ce privește SM și interesul lui Beutler pentru SM datorită faptului că sora sa o avea, au dus la o colaborare foarte productivă. 17 Ortho-Clinical, o filială a J&J, a depus un NDA pentru cladribină pentru SM în 1997, dar l-a retras la sfârșitul anilor 1990, după ce discuțiile cu FDA au dovedit că ar fi fost necesare mai multe date clinice.
Ivax a achiziționat drepturile pentru administrarea orală a cladribinei pentru tratarea SM de la Scripps în 2000 și a încheiat un parteneriat cu Serono în 2002. Ivax a fost achiziționată de Teva în 2006, iar Merck KGaA a preluat controlul afacerii cu medicamente a Serono în 2006.
A fost dezvoltată o formulă orală a medicamentului cu ciclodextrină:16 iar Ivax și Serono, iar apoi Merck KGaA au efectuat mai multe studii clinice. Merck KGaA a depus o cerere la Agenția Europeană pentru Medicamente în 2009, care a fost respinsă în 2010, iar apelul a fost respins în 2011:4-5 De asemenea, cererea NDA a Merck KGaA la FDA a fost respinsă în 2011. Preocupările erau legate de faptul că apăruseră mai multe cazuri de cancer, iar raportul dintre beneficii și prejudicii nu era clar pentru autoritățile de reglementare.:54-55 Eșecurile cu FDA și EMA au fost o lovitură pentru Merck KGaA și au făcut parte dintr-o serie de evenimente care au dus la o reorganizare, disponibilizări și închiderea fabricii elvețiene unde apăruse Serono. Cu toate acestea, mai multe studii clinice pentru SM erau încă în curs de desfășurare la momentul respingerilor, iar Merck KGaA s-a angajat să le finalizeze. O metaanaliză a datelor din studiile clinice a arătat că cladiribina nu a crescut riscul de cancer la dozele utilizate în studiile clinice.
În 2015, Merck KGaA a anunțat că va solicita din nou aprobarea autorităților de reglementare, având la dispoziție datele din studiile clinice finalizate, iar în 2016 EMA a acceptat cererea sa de reexaminare. La 22 iunie 2017, Comitetul pentru medicamente de uz uman (CHMP) al EMA a adoptat un aviz pozitiv, recomandând acordarea unei autorizații de introducere pe piață pentru tratamentul formelor recidivante de scleroză multiplă.
În cele din urmă, după toate aceste probleme, a fost aprobat în Europa, în august 2017, pentru SMRR foarte activă.
EficacitateEdit
Cladribina este un tratament eficient pentru SM recurentă remitentă, cu o reducere a ratei anuale a recăderilor de 54,5%. Aceste efecte pot fi menținute până la 4 ani după tratamentul inițial, chiar dacă nu se administrează alte doze. Astfel, cladribina este considerată a fi un tratament de reconstituire imunitară foarte eficient în SM. Similar alemtuzumabului, cladribina se administrează în două cure la un interval de aproximativ un an. Fiecare cură constă într-o doză bazată pe greutatea corporală, administrată pe parcursul a cinci zile, în prima lună, urmată de o a doua doză de alte 4-5 comprimate în luna următoare În acest timp și după doza finală, pacienții sunt monitorizați pentru depistarea efectelor adverse și a semnelor de recidivă.
SiguranțăEdit
În comparație cu alemtuzumab, cladribina este asociată cu o rată mai mică de limfopenie severă. De asemenea, pare să aibă o rată mai scăzută a evenimentelor adverse comune, în special a infecțiilor ușoare până la moderate Deoarece cladribina nu este o terapie biologică recombinantă, nu este asociată cu dezvoltarea de anticorpi împotriva medicamentului, ceea ce ar putea reduce eficacitatea dozelor viitoare. De asemenea, spre deosebire de alemtuzumab, cladribina nu este asociată cu autoimunitate secundară.
Acest lucru se datorează probabil faptului că cladribina țintește mai selectiv celulele B. Spre deosebire de alemtuzumab, cladribina nu este asociată cu o repopulare rapidă a rezervei de celule B din sângele periferic, care apoi ´depășește´ numărul inițial cu până la 30%. În schimb, celulele B se repopulează mai lent, ajungând la un număr aproape normal de celule B totale la 1 an. Se crede că acest fenomen și relativa menajare a celulelor T, dintre care unele ar putea fi importante în reglarea sistemului împotriva altor reacții autoimune, explică lipsa autoimunității secundare.
Utilizarea în practica clinicăEdit
Decizia de a începe administrarea de cladribină în SM depinde de gradul de activitate a bolii (măsurat prin numărul de recăderi din ultimul an și de leziunile T1 cu evidențiere cu gadoliniu la IRM), de eșecul terapiilor anterioare de modificare a bolii, de riscurile și beneficiile potențiale și de alegerea pacientului.
În Marea Britanie, Institutul Național pentru Excelență Clinică (NICE) recomandă cladribina pentru tratarea SMRR foarte activă la adulți dacă persoanele au: „scleroză multiplă recurentă-remisivă severă cu evoluție rapidă, adică cel puțin 2 recăderi în anul anterior și cel puțin 1 leziune T1 cu evidențiere cu gadoliniu la IRM de bază” sau „scleroză multiplă recurentă-remisivă care a răspuns inadecvat la tratamentul cu terapie modificatoare de boală, definită ca 1 recidivă în anul anterior și dovezi IRM de activitate a bolii.”
Persoanele cu SM necesită consiliere cu privire la beneficiile preconizate ale cladribinei în reducerea riscului de recidivă și de progresie a bolii, față de riscul de efecte adverse, cum ar fi dureri de cap, greață și infecții ușoare până la moderate. Femeile de vârstă fertilă necesită, de asemenea, consiliere cu privire la faptul că nu trebuie să conceapă în timpul tratamentului cu cladribină, din cauza riscului de afectare a fătului.
Cladribina, sub formă de preparat oral de 10 mg Mavenclad, se administrează sub formă de două cure de comprimate la interval de aproximativ un an. Fiecare cură constă în patru până la cinci zile de tratament în prima lună, urmate de încă patru până la cinci zile de tratament în a doua lună. Doza recomandată de Mavenclad este de 3,5 mg/kg pe o perioadă de 2 ani, administrată în două cure de tratament de 1,75 mg/kg/an. Prin urmare, numărul de comprimate administrate în fiecare zi de tratament depinde de greutatea persoanei.
După tratament, persoanele cu SM sunt monitorizate cu analize de sânge regulate, analizând în special numărul de celule albe și funcția hepatică. Pacienții trebuie să fie urmăriți în mod regulat de către neurologul care îi tratează pentru a evalua eficacitatea și trebuie să fie în măsură să contacteze serviciul lor de SM în caz de efecte adverse sau recidivă.După primii doi ani de tratament activ, este posibil să nu mai fie necesară administrarea unui alt tratament, deoarece cladribina s-a dovedit a fi eficientă până cel puțin patru ani după tratament. Cu toate acestea, în cazul în care pacienții nu răspund, opțiunile includ trecerea la alte terapii foarte eficiente de modificare a bolii, cum ar fi alemtuzumab, fingolimod sau natalizumab.
.