EFEITOS LATERAIS
As seguintes reacções adversas são discutidas com mais detalhe em outras secções da rotulagem:
- Suicida Pensamentos e Comportamentos em Crianças, Adolescentes, e Jovens Adultos
- Increased Mortality in Elderly Patients with Dementia-Psicose Relacionada
- Síndrome Maligna Neuroléptica (EMN)
- Reacção com Eosinofilia e Sintomas Sistémicos (Vestido)
- Hiperglicemia
- Dislipidemia
- Ganho de Peso
- Serotonina
- Síndrome de Serotonina
- Angle-Glaucoma de fechamento
- Reações alérgicas e erupção cutânea
- Ativação de Mania/Hipomania
- Discinesia de Tartardive
- Hipotensão ortostática
- Quedas
- Leukopenia, Neutropenia, e Agranulocitose
- Disfagia
- Posições
- Sangria Normal
- Hiponatremia
- Potencial para Deficiência Cognitiva e Motora
- Disregulação da Temperatura Corporal
- Prolongamento do QT
- Efeitos anticolinérgicos (antimuscarínicos)
- Hiperprolactinemia
- Reacções adversas de descontinuação
Experiência de ensaios clínicos
Porque os ensaios clínicos são conduzidos sob condições muito variáveis, As taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser directamente comparadas com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não reflectir ou prever as taxas observadas na prática.
Os dados nas tabelas representam a proporção de indivíduos que experimentaram, pelo menos uma vez, uma reação adversa emergente de tratamento do tipo listado. Uma reação foi considerada tratamento-emergente se ocorreu pela primeira vez ou piorou enquanto recebia terapia após avaliação basal.
Adultos
A informação abaixo é derivada de um banco de dados de estudos clínicos para SYMBYAX que consiste de 2547 pacientes com depressão resistente ao tratamento, episódios depressivos associados ao Transtorno Bipolar I, Transtorno Depressivo Principal com psicose, ou disfunção sexual com aproximadamente 1085 pacientes-anos de exposição. As condições e a duração do tratamento com SYMBYAX variaram muito e incluíram (em categorias sobrepostas) fases de estudos com rótulo aberto e duplo-cego, pacientes internados e ambulatoriais, estudos de dose fixa e dose-titração, e exposição a curto ou longo prazo.
Reações adversas associadas à descontinuação do tratamento a curto prazo, estudos controlados incluindo episódios depressivos associados à desordem bipolar I e depressão resistente ao tratamento
Overtudo, 11,3% dos 771 pacientes do grupo SYMBYAX foram descontinuados devido a reações adversas em comparação com 4,4% dos 477 pacientes para placebo. Reações adversas que levaram à descontinuação associada ao uso de SYMBYAX (incidência de pelo menos 1% para SYMBYAX e maior que a do placebo) usando a codificação do MedDRA Dictionary foram aumento de peso (2%) e sedação (1%) versus os pacientes com placebo que tiveram 0% de incidência de aumento de peso e sedação.
Reações adversas observadas comumente em estudos controlados Incluindo episódios depressivos associados à desordem bipolar I e depressão resistente ao tratamento
Em estudos de curto prazo, as reações adversas mais comumente observadas associadas com o uso de SYMBYAX (incidência em ≥5% e pelo menos duas vezes maior que a do placebo na base de dados controlada por SYMBYAX) usando a codificação do MedDRA Dictionary foram: perturbações na atenção, boca seca, fadiga, hipersônia, aumento do apetite, edema periférico, sedação, sonolência, tremor, visão embaçada, e aumento de peso. Reações adversas relatadas em ensaios clínicos de olanzapina e fluoxetina em combinação são geralmente consistentes com reações adversas emergenciais durante a monoterapia com olanzapina ou fluoxetina.
Num estudo de manutenção de 47 semanas em adultos com depressão resistente ao tratamento, as reações adversas associadas ao uso de SYMBYAX foram geralmente similares àquelas observadas em estudos de curto prazo. Ganho de peso, hiperlipidemia e hiperglicemia foram observados em pacientes tratados com SYMBYAX ao longo de todo o estudo.
Reações Adversas Ocorridas com Incidência de 2% ou mais em Estudos Controlados de Curto Prazo Incluindo Episódios Depressivos Associados à Desordem Bipolar I e Depressão Resistente ao Tratamento
A tabela 16 enumera as reações adversas emergenciais associadas ao uso de SYMBYAX (incidência de pelo menos 2% para SYMBYAX e duas ou mais do que para placebo). A coluna controlada por SYMBYAX inclui pacientes com vários diagnósticos enquanto a coluna com placebo inclui apenas pacientes com depressão bipolar e depressão maior com características psicóticas.
Tabela 16: Reações adversas: Incidência nos estudos clínicos controlados a curto prazo em adultos
| Classe de órgãos do sistema | Reação adversa | Percentagem de pacientes que relatam eventos | |
| SYMBYAX- Controlado (N=771) |
Placebo (N=477) |
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| Perturbações oculares | Visão desfocado | 5 | 2 |
| Desordens gastrointestinais | Boca seca | 15 | 6 |
| Flatulência | 3 | 1 | |
| Distensão abdominal | 2 | 0 | |
| Desordens gerais e condições do local de administração | Fatiga | 12 | 2 |
| Edemaa | 15 | 2 | |
| Asthenia | 3 | 1 | |
| Painel | 2 | 1 | |
| Pirexia | 2 | 1 | |
| Infecções e infestações | Sinusite | 2 | 1 |
| Investigações | Peso aumentado | 25 | 3 |
| Metabolismo e desordens nutricionais | Apetite aumentado | 20 | 4 |
| Musculosquelético e desordens do tecido conjuntivo | Artralgia | 4 | 1 |
| Painar nas extremidades | 3 | 1 | |
| Rigidez músculo-esquelética | 2 | 1 | |
| Desordens do sistema nervoso | Somnolenceb | 27 | 11 |
| Tremor | 9 | 3 | |
| Perturbação na atenção | 5 | 1 | |
| Desordens psiquiátricas | Sem inquietação | 1 | |
| Anormalidade de pensamento | 2 | 1 | |
| Nervosidade | 2 | 1 | |
| Reprodutivo disfunção erétil | Disfunção erétil | 2 | 1 |
| a Inclui edema, edema periférico, edema pitting, edema generalizado, edema das pálpebras, edema facial, edema gravitacional, edema localizado, edema periorbital, inchaço, inchaço das articulações, inchaço facial e inchaço ocular. b Inclui sonolência, sedação, hipersônia e letargia. |
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Sintomas extrapiramidais
Distonia, efeito de classe para antipsicóticos
Sintomas de distonia, contrações anormais prolongadas de grupos musculares, podem ocorrer em indivíduos suscetíveis durante os primeiros dias de tratamento. Os sintomas distónicos incluem: espasmo dos músculos do pescoço, por vezes progredindo para o aperto da garganta, dificuldade de deglutição, dificuldade em respirar e/ou protrusão da língua. Embora estes sintomas possam ocorrer em doses baixas, a frequência e gravidade são maiores com alta potência e em doses mais elevadas de medicamentos antipsicóticos de primeira geração. Em geral, um risco elevado de distonia aguda pode ser observado em homens e grupos etários mais jovens recebendo antipsicóticos; no entanto, eventos de distonia têm sido relatados com pouca frequência (<1%) com a combinação de olanzapina e fluoxetina.
Realizações adicionais observadas em estudos clínicos
Disfunção sexual
No grupo de estudos controlados de SYMBYAX em pacientes com depressão bipolar, houve maiores taxas de reações adversas emergentes do tratamento, diminuição da libido, anorgasmo, disfunção erétil e ejaculação anormal no grupo SYMBYAX do que no grupo placebo. Um caso de diminuição da líbido levou à descontinuação no grupo SYMBYAX. Nos estudos controlados que continham um braço de fluoxetina, as taxas de diminuição da libido e ejaculação anormal no grupo SYMBYAX foram menores do que as taxas no grupo fluoxetina. Nenhuma das diferenças foi estatisticamente significativa.
Disfunção sexual, incluindo priapismo, foi relatada com todos os SSRIs. Embora seja difícil saber o risco preciso de disfunção sexual associado ao uso de SSRIs, os profissionais de saúde devem rotineiramente perguntar sobre esses possíveis efeitos colaterais.
Não há estudos adequados e bem controlados examinando a disfunção sexual com SYMBYAX ou tratamento com fluoxetina. Os sintomas de disfunção sexual ocasionalmente persistem após a descontinuação do tratamento com fluoxetina.
Diferença entre as doses observadas em outros ensaios clínicos com olanzapina
Em um único estudo randomizado de 8 semanas, duplo-cego, em dose fixa, comparando 10 (N=199), 20 (N=200) e 40 (N=200) mg/dia de olanzapina em pacientes com esquizofrenia ou distúrbio esquizoafetivo, foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os 3 grupos de dose para os seguintes resultados de segurança ganho de peso, elevação da prolactina, fadiga e vertigem. O aumento de peso médio entre a linha de base e o desfecho (10 mg/dia: 1,9 kg; 20 mg/dia: 2,3 kg; 40 mg/dia: 3 kg) foi observado com diferenças significativas entre 10 mg/dia versus 40 mg/dia. Incidência de elevação da prolactina de tratamento-emergência >24,2 ng/mL (feminino) ou >18,77 ng/mL (masculino) a qualquer momento durante o estudo (10 mg/dia: 31,2%; 20 mg/dia: 42,7%; 40 mg/dia: 61,1%) com diferenças significativas entre 10 vs 40 mg/dia e 20 vs 40 mg/dia; fadiga (10 mg/dia: 1,5%; 20 mg/dia: 2,1%; 40 mg/dia: 6.6%) com diferenças significativas entre 10 vs 40 e 20 vs 40 mg/dia; e tontura (10 mg/dia: 2,6%; 20 mg/dia: 1,6%; 40 mg/dia: 6,6%) com diferenças significativas entre 20 vs 40 mg, foi observada.
Outras reações adversas observadas em estudos clínicos
Seguinte é uma lista de reações adversas emergentes relatadas por pacientes tratados com SYMBYAX em estudos clínicos. Esta lista não pretende incluir as reacções (1) já listadas em tabelas anteriores ou em qualquer outro lugar na rotulagem, (2) para as quais a causa do medicamento era remota, (3) que eram tão gerais que não eram informativas, (4) que não foram consideradas como tendo implicações clínicas significativas, ou (5) que ocorreram a uma taxa igual ou inferior ao placebo.
Reacções são classificadas por sistema corporal usando as seguintes definições: reacções adversas frequentes são as que ocorrem em pelo menos 1/100 doentes; reacções adversas pouco frequentes são as que ocorrem em 1/100 a 1/1000 doentes; e reacções raras são as que ocorrem em menos de 1/1000 doentes.
Corpo como um Todo – Frequente: arrepios, rigidez do pescoço, reação de fotossensibilidade; Rara: morte1.
Sistema Cardiovascular – Frequente: vasodilatação.
Sistema digestivo – Frequente: diarreia; Infrequente: gastrite, gastrenterite, náuseas e vómitos, úlcera péptica; Rara: hemorragia gastrointestinal, obstrução intestinal, depósito de gordura no fígado, pancreatite.
Sistema Hémico e Linfático – Frequente: equimose; Infrequente: anemia, trombocitopenia; Rara: leucopenia, púrpura.
Metabólico e Nutricional – Frequente: edema generalizado, perda de peso; Raro: bilirrubinemia, creatinina aumentada, gota.
Sistema Músculo-esquelético – Raro: osteoporose.
Sistema nervoso – Frequente: amnésia; Infrequente: ataxia, síndrome buccoglossal, coma, despersonalização, disartria, incapacidade emocional, euforia, hipocinesia, distúrbio do movimento, mioclonus; Rara: hipercinesia, libido aumentado, síndrome de abstinência.
Sistema respiratório – Infrequente: epistaxe, bocejo; Rara: laringismo.
Pele e Apêndices – Infrequente: alopecia, pele seca, prurido; Raro: dermatite esfoliante.
Sentidos Especiais – Frequente: perversão gustativa; Infrequente: anormalidade de acomodação, olhos secos.
Sistema urogenital – Frequente: dor mamária, menorragia2, frequência urinária, incontinência urinária; Infrequente: amenorreia2, lactação feminina2, hipomenorreia2, metrorragia2, retenção urinária, urgência urinária, dificuldade urinária; Raro: ingurgitamento mamário2.
1 Este termo representa um evento adverso grave, mas não corresponde à definição de reações adversas a medicamentos. Está incluído aqui devido à sua gravidade.
2 Ajustado para o sexo.
Outras reações adversas observadas com monoterapia com olanzapina ou fluoxetina
As seguintes reações adversas não foram observadas em pacientes tratados com SYMBYAX durante estudos clínicos pré-comercialização, mas foram relatadas com monoterapia com olanzapina ou fluoxetina: anemia aplástica, bruxismo, icterícia colestática, coma diabético, disúria, pneumonia eosinofílica3, eritema multiforme, úlcera esofágica, sangramento ginecológico, dor de cabeça, hipotensão, icterícia, neutropenia, síndrome das pernas inquietas, gagueira4, morte súbita inesperada3, sudorese e comportamentos violentos3. Níveis aleatórios de triglicérides de ≥1000 mg/dL foram relatados.
3 Estes termos representam eventos adversos graves, mas não se enquadram na definição de reações adversas a drogas. Eles estão incluídos aqui devido à sua gravidade.
4 A gagueira foi estudada apenas em formulações de olanzapina por injeção oral e de longa ação (LAI).
Crianças e Pacientes Adolescentes (com 10 a 17 anos de idade) com Diagnóstico de Depressão Bipolar
A informação abaixo é derivada de um ensaio clínico único, de 8 semanas, randomizado, controlado por placebo, investigando o SYMBYAX para o tratamento da depressão bipolar I em pacientes de 10 a 17 anos de idade.
Reações adversas associadas à descontinuação do tratamento no estudo pediátrico único – No total, 14,1% dos 170 pacientes do grupo SYMBYAX foram descontinuados devido a reações adversas em comparação com 5,9% dos 85 pacientes para placebo. As reações adversas que levaram à descontinuação associada ao uso de SYMBYAX (incidência de pelo menos 1% para SYMBYAX e maior que a do placebo) com o uso da codificação MedDRA Dictionary foram aumento de peso (2,9%), ideação suicida (1,8%), distúrbio bipolar (1,2%) e sonolência (1,2%) em relação aos pacientes com placebo que tiveram 0% de incidência de aumento de peso, distúrbio bipolar e sonolência, e 1.2% de incidência de ideação suicida.
Reações Adversas Ocorrendo com Incidência de 2% ou mais e maior do que placebo – A Tabela 17 enumera as reações adversas de tratamento-emergência associadas ao uso de SYMBYAX (incidência de pelo menos 2% para SYMBYAX e duas ou mais do que para placebo).
Tabela 17: Reações Adversas de Tratamento-Emergência: Incidência em um ensaio clínico aleatório de 8 semanas, duplo-cego, controlado por placebo, em depressão bipolar pediátrica I.
| Classe de órgãos do sistema | Reação adversa | Percentagem de pacientes que relatam um evento | |
| SYMBYAX (N=170) |
Placebo (N=85) |
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| Desordens do sistema nervoso | Somnolencea | 24 | 2 |
| Tremor | 9 | 1 | |
| Investigações | Peso aumentado | 20 | 1 |
| Triglicéridos de sangue aumentados | 7 | 2 | |
| >Colesterol de sangue aumentado | 4 | 0 | |
| Enzima hepática aumentadab | 9 | 1 | |
| Desordens gastrointestinais | Dispepsia | 3 | 1 |
| Metabolismo e desordens nutricionais | Apetite aumentado | 17 | 1 |
| Desordens psiquiátricas | Ansiedade | 3 | 1 |
| Sem inquietação | 3 | 1 | |
| Suicida ideação | 2 | 1 | |
| Desordens musculoesqueléticas e do tecido conjuntivo | Dores de costas | 2 | 1 |
| Injúrio, intoxicação e complicações processuais | Pergamia acidental | 3 | 1 |
| Reprodutivo desordens do sistema e dos seios | Dysmenorrhea | 2 | 0 |
| a Inclui sonolência, sedação, e hipersônia. Não foi relatada letargia. b Inclui alanina-aminotransferase aumentada, aspartato aminotransferase aumentada, enzima hepática aumentada, teste de função hepática anormal, gama-glutamiltransferase aumentada, e transaminases aumentada. |
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Vital Signs And Laboratory Studies – Adults
Vital Signs
Tachycardia, bradycardia, and orthostatic hypotension have occurred in SYMBYAX-treated patients . A taxa média de pulso em pé dos pacientes tratados com SYMBYAX foi reduzida em 0,7 batimentos por minuto.
Mudanças Laboratoriais
Em estudos clínicos com SYMBYAX (incluindo depressão resistente ao tratamento, episódios depressivos associados ao Transtorno Bipolar I, Transtorno Depressivo Principal com psicose, ou disfunção sexual), SYMBYAX foi associado com frequências estatisticamente significantemente maiores para os seguintes achados de tratamento-emergência em analitos de laboratório (normal na linha de base a anormal a qualquer momento durante o estudo) em comparação com placebo: prolactina elevada (28% vs 5%); nitrogênio uréico elevado (3% vs 0.8%); ácido úrico elevado (3% vs 0,5%); baixa albumina (3% vs 0,3%); baixo bicarbonato (14% vs 9%); baixa hemoglobina (3% vs 0%); baixo fósforo inorgânico (2% vs 0.3%); linfócitos baixos (2% vs 0%); e bilirrubina total baixa (15% vs 4%).
As com olanzapina, elevações assintomáticas de aminotransferases hepáticas e fosfatase alcalina têm sido observadas com SYMBYAX. Na base de dados controlada por SYMBYAX, elevações ALT clinicamente significativas (mudança de <3 vezes o limite superior do normal na linha de base para ≥3 vezes ULN) foram observadas em 5% (38/698) dos pacientes expostos a SYMBYAX em comparação com 0,5% (2/378) dos pacientes tratados com placebo e 4% (33/751) dos pacientes tratados com olanzapina. Elevações de ALT ≥5 vezes ULN foram observadas em 2% (11/701) dos pacientes tratados com SYMBYAX, em comparação com 0,3% (1/379) dos pacientes tratados com placebo e 1% (11/760) dos pacientes tratados com olanzapina. Nenhum paciente com valores elevados de ALT apresentou icterícia ou insuficiência hepática, ou preencheu os critérios da Regra de Hy. Os valores de ALT voltaram ao normal, ou estavam diminuindo, no último seguimento na maioria dos pacientes que continuaram o tratamento com SYMBYAX ou interromperam o tratamento com SYMBYAX.
Raros relatos de pós-comercialização de hepatite foram recebidos em pacientes tratados com olanzapina. Também foram relatados casos muito raros de lesões hepáticas colestáticas ou mistas no período pós-comercialização em pacientes tratados com olanzapina.
Cautela deve ser exercida em pacientes com sinais e sintomas de comprometimento hepático, em pacientes com condições preexistentes associadas a reserva funcional hepática limitada e em pacientes que estão sendo tratados com medicamentos potencialmente hepatotóxicos.
Um aumento na creatina fosfoquinase tem sido relatado muito raramente em pacientes tratados com SYMBYAX e raramente em ensaios clínicos de pacientes tratados com olanzapina.
Prolongamento do intervalo QT
Em pacientes tratados com SYMBYAX QTcF≥450 msec para homens e QTcF≥470 msec para mulheres tem sido relatado frequentemente (≥1%). A incidência de QTcF>500 msec associada ao tratamento com SYMBYAX em ensaios clínicos tem sido rara e não foi significativamente diferente da incidência associada ao placebo. O aumento médio no intervalo QTc para pacientes tratados com SYMBYAX (5,17 msec) em um estudo clínico comparando diretamente SYMBYAX com placebo em pacientes adultos foi significativamente maior do que para pacientes tratados com placebo (-1,66 msec).
Crianças e Adolescentes (10 a 17 anos de idade)
Em um único estudo clínico randomizado e controlado por placebo de 8 semanas investigando SYMBYAX para tratamento da depressão bipolar I em pacientes de 10 a 17 anos de idade, o seguinte foi observado:
Sinais vitais
Nos pacientes tratados com SYMBYAX em comparação com pacientes tratados com placebo, a pressão arterial ortostática média e a freqüência de pulso em pé não foram significativamente diferentes entre os grupos de tratamento.
Peso Corporal: Um aumento de peso maior ou igual a 7% ocorreu em 52,4% do grupo SYMBYAX e 3,6% do grupo placebo. Ganho de peso maior ou igual a 15% ocorreu em 14,1% do grupo SYMBYAX e nenhum do grupo placebo.
Alterações Laboratoriais
SYMBYAX foi associado a frequências estatisticamente significantemente maiores para os seguintes achados de tratamento-emergência em analitos de laboratório (normal ou baixo na linha de base a anormal a qualquer momento durante o estudo) comparado ao placebo: ALT elevado (45.9% vs 2,5%); AST elevada (33,7% vs 7,6%); colesterol total de jejum elevado (28,9% vs 8,2%); colesterol LDL elevado (19,7% vs 6,5%); triglicerídeos de jejum elevado (52,3% vs 27,3%), e prolactina elevada (85% vs 36%). Nenhum paciente com valores elevados de enzimas hepáticas sofreu icterícia ou insuficiência hepática, ou preencheu os critérios para a regra de Hy. Cinco pacientes experimentaram um evento adverso potencialmente associado com prolactina elevada; esses eventos incluíram dismenorréia, galactorréia e distúrbio de ovulação.
Prolongamento do intervalo QT
SYMBYAX foi associado com um aumento médio estatisticamente significantemente maior no intervalo QTcF (8,2 msec ) comparado com placebo. Nenhum paciente desenvolveu aumentos de QTc ≥60 msec ou QTc ≥480 msec .
Postmarketing Experiência de pós-comercialização
As seguintes reacções adversas foram identificadas durante o uso do SYMBYAX após a aprovação. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, é difícil estimar de forma confiável sua freqüência ou avaliar uma relação causal com a exposição a drogas.
Reações adversas relatadas desde a introdução no mercado que foram temporalmente (mas não necessariamente causais) relacionadas à terapia com SYMBYAX incluem: rabdomiólise e eventos tromboembólicos venosos (incluindo embolia pulmonar e trombose venosa profunda).
Ler toda a informação de prescrição do FDA para Symbyax (Olanzapina e fluoxetina)