Pouco depois de terminar o ensino médio, Zano mudou-se para Hanover, Pensilvânia, e conseguiu um emprego desenvolvendo filmes e projetos de televisão para uma pequena empresa de produção. Durante esse tempo, ele também foi o produtor associado de Living Position, um especial de televisão do Dia Mundial da AIDS apresentado por Lou Diamond Phillips. Enquanto vendia sapatos numa boutique da moda em Los Angeles, um cliente voltou ao seu escritório e disse aos seus supervisores que tinha acabado de conhecer um homem que seria uma maravilhosa personalidade no ar. A mulher era funcionária da MTV, o que levou Zano a receber o trabalho de apresentadora da Casa de Cinema da MTV News. Em 2003, ele conseguiu o papel de Vince na sitcom do The WB What I Like About You, estrelando Amanda Bynes e Jennie Garth. Zano fez sua primeira aparição na segunda temporada e permaneceu até a quarta e última temporada, que terminou em 24 de abril de 2006. Em seguida, ele foi apresentar e produzir seu reality show MTV Why Can’t I Be You?.
No ano seguinte, Zano apareceu ao lado de Haylie Duff e Frankie Muniz na comédia romântica independente My Sexiest Year. O filme, que recebeu críticas mistas, teve sua estréia mundial no Hamptons International Film Festival 2007. Em 2008, ele atuou como coadjuvante de Drake Bell no MGM’s teen comedy film College. Zano também apareceu em Beverly Hills Chihuahua e Joy Ride 2: Dead Ahead no final desse ano. Em 2009, Zano co-estrelou The Final Destination, a quarta parte da série de filmes Final Destination. Ele também estrelou no seriado ABC Cougar Town, estrelado por Courteney Cox. Em 2010, ele teve um papel recorrente em The CW’s Melrose Place.
Em 2011 ele começou um papel recorrente em 2 Broke Girls como Johnny, um grafiteiro que flerta regularmente com Max (Kat Dennings). Em 2011 ele também co-estrelou a comédia romântica “Scents and Sensibility as Brandon”. Em 2012, Zano marcou um papel recorrente em outra série CW, 90210, na qual ele interpretou um bilionário que faz negócios com Annie (Shenae Grimes). Em 27 de novembro de 2011, Zano estrelou como David Morretti no filme temático de Natal da família ABC Desperately Seeking Santa em frente a Laura Vandervoort. A partir de dezembro de 2012, Zano começou um papel recorrente na terceira temporada da série Happy Endings do ABC como Pete, o novo interesse amoroso de Penny.
Em 2013, Zano apareceu na mãe como namorado de Anna Faris (personagem principal) por dois episódios.
Em fevereiro de 2014, Zano assinou para interpretar o papel principal masculino em Liz Feldman e Ellen DeGeneres piloto de comédia da NBC One Big Happy. O programa centra-se em Lizzy (interpretado por Elisha Cuthbert), uma lésbica que engravida tal como o seu melhor amigo hetero, Luke (o pai da criança), interpretado por Zano, conhece e casa com o amor da sua vida, Prudence. O espetáculo foi encomendado para a série em 9 de maio de 2014 e estreou em meados da temporada no início de 2015. Em 2015, Zano estrelou como Arthur, descrito como tendo uma casca dura, carregado de anos de experiência difícil no mundo exterior que Dash evitou, no Fox show Minority Report, baseado no filme do mesmo nome de Steven Spielberg de 2002.
Em 2016, Zano foi elenco do Dr. Nate Heywood/Citizen Steel, um historiador cujo avô foi o herói conhecido como Commander Steel, um membro da Sociedade da Justiça da América no programa The CW Legends of Tomorrow.