Foi casada em Fevereiro de 1488 com Jacopo Salviati. Ela trouxe um dote de 2000 florins para o casamento. Quando os seus irmãos foram exilados de Florença, ela estava num local difícil, pois Jacopo era um apoiante dos novos governantes. Em agosto de 1497, ela passou 3000 ducados para apoiar uma trama para devolver seu irmão Piero ao poder. Quando falhou, os homens que participavam da trama foram executados, mas Francesco Valori, líder de Florença, não podia considerar prejudicar uma mulher. Ela continuou a trabalhar para construir apoio à família Medici, incluindo a negociação do casamento de sua sobrinha, Clarice de’ Medici (1493-1528), com Filippo Strozzi, o Jovem, contra os desejos dos líderes florentinos. Quando seu irmão, Giuliano voltou a Florença em 1512, pediu o conselho de suas irmãs sobre como deveria reestruturar o governo.
Em março de 1513, seu irmão tornou-se Papa Leão X, e os Médicis realizaram dias de celebrações em Florença. Lucrezia e seus irmãos deram presentes e dinheiro a multidões fora do palácio da família. Em 1514, o Papa Leão tinha esvaziado de tal modo os tesouros do Vaticano que penhorou a tiara papal (no valor de 44.000 ducados) a Lucrécia e ao seu marido. Lucrezia começou a ter disputas públicas com sua cunhada, Alfonsina Orsini, que estava trabalhando para elevar seu filho, Lorenzo a Capitão Geral e mais tarde Duque. Ela e seu marido preferiam que um grupo governasse Florença, em vez de um indivíduo. O Papa Leão nomeou o filho de Lucrécia, Giovanni, Cardeal, em 1517. Lucrezia administrou sua casa e seu escritório para ele a partir de 1524, particularmente enquanto ele viajava como Legado Papal. Ela usou essa influência para ajudar a promover as causas Medici em Roma. Lucrezia estava com o Papa Leão quando ele morreu.
Em 1527, quando os Médicis foram novamente exilados de Florença, Jacopo acabou prisioneiro de Carlos V, Santo Imperador Romano, juntamente com o primo de Lucrezia, o Papa Clemente VII. Lucrezia trabalhou para obter um resgate e conseguir a libertação do seu marido. Ela e seu marido se opuseram à decisão do Papa Clemente de casar a sobrinha-neta Catarina de Médicis com o futuro Henrique II da França, alegando que um herdeiro tão importante dos Médicis deveria se casar na Itália.
Jacopo morreu em 1533. Lucrezia sobreviveu a ele por vinte anos. A data exata da morte de Lucrezia é desconhecida, mas estima-se que ela morreu entre 10 e 15 de novembro de 1553. Ela tinha 83 anos de idade.