28 de dezembro de 2020, por NCI Staff
Uma imagem de ressonância magnética de um tumor cerebral com grande inchaço em torno dele.
O uso de esteróides para tratar sintomas de tumores cerebrais, como a acumulação de líquido no cérebro, pode limitar a eficácia das drogas imunoterápicas contra estes tumores, um novo estudo sugere.
As drogas imunoterápicas conhecidas como inibidores do ponto de controle imunológico têm sido eficazes para alguns pacientes com certos tipos de câncer, incluindo melanoma e câncer de pulmão. Mas estes medicamentos geralmente não têm sido eficazes contra tumores cerebrais, incluindo glioblastoma, o tipo mais comum de tumor cerebral.
Alguns estudos sugeriram que o uso da dexametasona esteróide para tratar sintomas de tumores cerebrais pode dificultar a eficácia das drogas imunoterápicas para tratar o glioblastoma. O novo estudo acrescenta a esta evidência.
Usando dois modelos diferentes de glioblastoma em ratos, os pesquisadores descobriram que ratos que receberam esteróides e imunoterapia não viveram tanto tempo quanto os ratos tratados apenas com imunoterapia, eles relataram 25 de novembro em Clinical Cancer Research.
Quando os pesquisadores analisaram dados de 163 pacientes com glioblastoma que receberam inibidores de ponto de verificação imunológica através de ensaios clínicos ou uma base de uso compassivo no Dana-Farber Cancer Institute, eles encontraram resultados semelhantes: O uso de dexametasona foi associado com menor sobrevida.
“Sabemos que os esteróides têm efeitos secundários potenciais, mas os nossos resultados sugerem que também têm efeitos prejudiciais em termos de diminuição da resposta imunológica do corpo contra um tumor”, disse David Reardon, M.D, diretor clínico do Centro de Neuro-Oncologia de Dana-Farber, que liderou a pesquisa.
“Nossos resultados indicam que o uso de esteróides em pacientes com glioblastoma que estão recebendo imunoterapia precisa ser muito criterioso”, disse o Dr. Reardon. “Recomendamos que tais pacientes sejam colocados na dose mais baixa de dexametasona durante o menor período de tempo possível”.
Dexametasona e Tumores Cerebral
Dexametasona é uma droga altamente eficaz para o tratamento dos sintomas associados a tumores cerebrais, incluindo dores de cabeça e fraqueza, observou o Dr. Reardon. É um imunossupressor que também reduz a inflamação. “A dexametasona é realmente o único esteróide que pode efetivamente diminuir as reações inflamatórias no cérebro para ajudar nossos pacientes”, disse ele.
Alguns pacientes recebem dexametasona para prevenir a inflamação no cérebro e permanecem no medicamento indefinidamente. Mas, com base nas novas descobertas, talvez seja hora de reavaliar como a dexametasona é usada no câncer cerebral, sugeriram os pesquisadores.
“Este estudo ressalta a importância de entender como os medicamentos que usamos para tratar pacientes com câncer afetam o sistema imunológico”, disse Masaki Terabe, Ph.D., um investigador do Ramo de Neuro-Oncologia do NIH, que não estava envolvido no estudo.
Se o sistema imunológico for suprimido como resultado do tratamento com dexametasona, a Dra. Terabe continuou, “então tratar um paciente com um medicamento concebido para facilitar uma reacção imunitária contra o cancro não será eficaz”.
Em Ratos e Humanos, os Esteróides Diminuem a Resposta Imune
No seu estudo, os pesquisadores usaram dois modelos diferentes de ratos de glioblastoma – um que tende a responder à imunoterapia e outro que tende a não responder. O segundo modelo representa mais precisamente como o glioblastoma se comporta em humanos, os autores do estudo observaram.
Mas os pesquisadores queriam ver se os esteróides diminuiriam a resposta à imunoterapia mesmo em ratos com tumores cerebrais que tendem a responder à imunoterapia, explicou o Dr. Reardon. Ao tratar alguns ratos com dexametasona e imunoterapia e outros apenas com imunoterapia, eles descobriram que a resposta foi sim.
E como a radioterapia é um tratamento padrão para glioblastoma, os pesquisadores também trataram ambos modelos de camundongos com radiação e imunoterapia. Entre estes ratos, o uso de dexametasona parecia estar associado à redução da sobrevida.
Além dos estudos com camundongos, os pesquisadores analisaram dados sobre os 163 pacientes com glioblastoma que receberam imunoterapia na Dana-Farber para determinar quais fatores estavam associados aos resultados dos pacientes. Cerca de um terço destes pacientes também tinha recebido dexametasona.
Os investigadores analisaram uma variedade de fatores, incluindo o uso de esteróides, o tamanho do tumor quando o tratamento começou, se o paciente foi diagnosticado recentemente ou se teve doença recorrente, e a idade. Destes fatores, o uso de esteróides foi o mais fortemente associado ao resultado de um paciente, os pesquisadores encontraram.
“O uso de dexametasona foi o fator de risco negativo mais forte para a sobrevida geral”, disse a Dra. Reardon. Ele advertiu que os resultados precisam ser confirmados em um estudo clínico prospectivo.
Mecanismos Biológicos Potenciais
Glioblastomas podem escapar da detecção pelo sistema imunológico através de uma variedade de meios, observou o Dr. Reardon. “Se a dexametasona prejudicar ainda mais o sistema imunitário, ao tratar pacientes com a droga estaríamos a dar um tiro no pé.”
Para identificar potenciais mecanismos biológicos que possam explicar como a dexametasona prejudica a resposta imunitária contra tumores, os investigadores focaram-se nas células imunitárias chamadas células T, que são críticas para a resposta imunitária contra tumores.
O tratamento de ambos os modelos de camundongos com dexametasona levou a uma redução do número de células T nos animais. “Se houver menos células T para montar uma resposta imunológica contra um tumor, então será mais difícil para o sistema imunológico atacar um tumor e fornecer um benefício terapêutico para os pacientes”, disse a Dra. Reardon.
Os estudos com ratos também indicaram que a dexametasona pode prejudicar a capacidade das células T de gerar respostas imunológicas. “O esteroide pode afetar tanto a quantidade quanto a qualidade das respostas das células T”, observou o Dr. Reardon.
Uma descoberta relacionada – que os esteróides podem afetar o desenvolvimento de células T – foi relatada em um estudo de 2018 liderado por Mark Gilbert, M.D., chefe do NIH Neuro-Oncology Branch. A administração de esteróides antes da imunoterapia “pode embotar a geração de uma resposta antitumoral”, esses pesquisadores concluíram.
Desafios Futuros
O novo estudo, disse o Dr. Gilbert, “é crítico para o campo da neuro-oncologia e poderia trazer mudanças muito necessárias no desenho de futuros ensaios de imunoterapia tumoral cerebral”.
Estes estudos poderiam ajudar a determinar o melhor momento durante o curso do tratamento para administrar esteróides. Pode ser o caso de ser melhor esperar para administrar esteróides até que uma resposta imunológica se desenvolva, observou o Dr. Reardon, mas ele acrescentou que mais pesquisa é necessária.
Outro desafio será desenvolver tratamentos alternativos para a inflamação no cérebro que não afectem a resposta imunológica. “Uma das principais mensagens do nosso estudo é que precisamos de novas formas de gerir os sintomas nos nossos pacientes que não afectem a resposta imunitária”, disse o Dr. Reardon.