Em meados dos anos 90 Beutler, em colaboração com Jack Sipe, um neurologista da Scripps, realizou vários ensaios clínicos explorando a utilidade da cladribina na esclerose múltipla, com base nos efeitos imunossupressores da droga. A visão de Sipe sobre a EM, e o interesse de Beutler pela esclerose múltipla devido ao fato de sua irmã tê-la, lideraram uma colaboração muito produtiva.:17 Ortho-Clinical, uma subsidiária de J&J, apresentou um NDA para cladribina para EM em 1997, mas retirou-o no final dos anos 90, após discussão com a FDA provar que mais dados clínicos seriam necessários.
Ivax adquiriu os direitos de administração oral de cladribina para tratar a EM do Scripps em 2000, e fez parceria com Serono em 2002. A Ivax foi adquirida pela Teva em 2006, e a Merck KGaA adquiriu o controlo do negócio de medicamentos da Serono em 2006.
Foi desenvolvida uma formulação oral do medicamento com ciclodextrina:16 e a Ivax e a Serono, e depois a Merck KGaA realizou vários estudos clínicos. A Merck KGaA apresentou um pedido à Agência Europeia de Medicamentos em 2009, que foi rejeitado em 2010, e um recurso foi negado em 2011.:4-5 Da mesma forma, o NDA da Merck KGaA com a FDA foi rejeitado em 2011. As preocupações eram que tinham surgido vários casos de cancro, e a relação benefício/ prejuízo não era clara para os reguladores.:54-55 As falhas com a FDA e a EMA foram um golpe para a Merck KGaA e foram um de uma série de eventos que levaram a uma reorganização, despedimentos e encerramento das instalações suíças onde a Serono tinha surgido. No entanto, vários ensaios clínicos de EM ainda estavam em curso na altura das rejeições, e a Merck KGaA comprometeu-se a completá-los. Uma meta-análise dos dados dos ensaios clínicos mostrou que a cladiribina não aumentava o risco de cancro nas doses utilizadas nos ensaios clínicos.
Em 2015, a Merck KGaA anunciou que voltaria a procurar a aprovação regulamentar com os dados dos ensaios clínicos concluídos em mãos, e em 2016 a EMA aceitou o seu pedido de revisão. Em 22 de junho de 2017, o Comitê de Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da EMA adotou um parecer positivo, recomendando a concessão de uma autorização de comercialização para o tratamento de formas recidivantes de esclerose múltipla.
Finalmente, após todos estes problemas foi aprovado na Europa, em Agosto de 2017, para esclerose múltipla altamente activa.
EfficacyEdit
Cladribine é um tratamento eficaz para a EM recorrente, com uma redução na taxa anual de recidivas de 54,5%. Estes efeitos podem ser mantidos até 4 anos após o tratamento inicial, mesmo que não sejam administradas doses adicionais. Assim, a cladribina é considerada como uma terapia de reconstituição imunológica altamente eficaz na EM. Semelhante ao alemtuzumab, a cladribina é administrada em dois cursos com aproximadamente um ano de intervalo. Cada curso consiste de uma dose baseada no peso corporal, administrada durante cinco dias, no primeiro mês, seguida de uma segunda dose de outros 4-5 comprimidos no mês seguinte. Durante este tempo e após a dose final, os pacientes são monitorizados para efeitos adversos e sinais de recidiva.
SafetyEdit
Em comparação com o alemtuzumabe, a cladribina está associada a uma taxa mais baixa de linfopenia grave. Também parece ter uma menor taxa de eventos adversos comuns, especialmente infecções leves a moderadas. Como a cladribina não é uma terapia biológica recombinante, não está associada ao desenvolvimento de anticorpos contra o medicamento, o que pode reduzir a eficácia de doses futuras. Além disso, ao contrário do alemtuzumabe, a cladribina não está associada à auto-imunidade secundária.
Isto deve-se provavelmente ao facto de a cladribina visar de forma mais selectiva as células B. Ao contrário do alemtuzumab, a cladribina não está associada a uma repopulação rápida do pool de células B do sangue periférico, que então ‘ultrapassa’ o número original em até 30%. Em vez disso, as células B repovoam mais lentamente, atingindo um número total de células B próximo do normal a 1 ano. Este fenómeno e a relativa economia de células T, algumas das quais podem ser importantes na regulação do sistema contra outras reacções auto-imunes, explicam a falta de auto-imunidade secundária.
Utilização na prática clínicaEditar
A decisão de começar a cladribina na EM depende do grau de actividade da doença (medido pelo número de recidivas no ano passado e lesões T1 com aumento de gadolínio na RM), do insucesso das terapias anteriores modificadoras da doença, dos potenciais riscos e benefícios e da escolha do doente.
No Reino Unido, o National Institute for Clinical Excellence (NICE) recomenda cladribina para o tratamento de RRMS altamente activo em adultos, se as pessoas o tiverem: “uma evolução rápida da esclerose múltipla com recidiva, ou seja, pelo menos 2 recidivas no ano anterior e pelo menos 1 lesão de aumento de gadolínio T1 na RM de base” ou “recidiva – recidiva – que tenha respondido inadequadamente ao tratamento com terapia modificadora da doença, definida como 1 recidiva no ano anterior e evidência de atividade da doença por RM.”
As pessoas com EM requerem aconselhamento sobre os benefícios pretendidos da cladribina na redução do risco de recidiva e progressão da doença, versus o risco de efeitos adversos como dores de cabeça, náuseas e infecções leves a moderadas. Mulheres em idade fértil também necessitam de aconselhamento que não devem conceber enquanto tomam cladribina, devido ao risco de danos ao feto.
Cladribina, uma vez que a preparação oral Mavenclad de 10 mg, é administrada em duas doses de comprimidos com aproximadamente um ano de intervalo. Cada curso consiste de quatro a cinco dias de tratamento no primeiro mês, seguido de quatro a cinco dias adicionais de tratamento no segundo mês. A dose recomendada de Mavenclad é de 3,5 mg/kg ao longo de 2 anos, administrada em dois cursos de tratamento de 1,75 mg/kg/ano. Portanto, o número de comprimidos administrados em cada dia de tratamento depende do peso da pessoa.
Após o tratamento, as pessoas com EM são monitorizadas com testes sanguíneos regulares, olhando especificamente para a contagem de glóbulos brancos e função hepática. Os pacientes devem ser acompanhados regularmente pelo seu neurologista de tratamento para avaliar a eficácia, e devem ser capazes de contactar o seu serviço de esclerose múltipla em caso de efeitos adversos ou recidiva.Após os primeiros dois anos de tratamento activo, pode não ser necessário dar mais terapia, uma vez que a cladribina se tem mostrado eficaz até quatro anos após o tratamento. Entretanto, se os pacientes não responderem, as opções incluem mudar para outras terapias altamente eficazes para modificar a doença, como alemtuzumab, fingolimod ou natalizumab.