Wirusowe zapalenie wątroby typu C

Wprowadzenie

Przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) pozostaje jednym z najważniejszych problemów klinicznych i zdrowia publicznego, przed jakimi stoi współczesna medycyna. W 2015 roku Centrum Kontroli Chorób (CDC) szacuje, że 170 milionów ludzi na całym świecie żyje z przewlekłym zakażeniem HCV, a prawie 20 000 zmarło z powodu chorób wątroby związanych z HCV w 2014 roku.1 Zgony związane z wirusem zapalenia wątroby typu C w 2013 roku przewyższyły całkowitą łączną liczbę zgonów z powodu 60 innych chorób zakaźnych zgłoszonych do CDC, w tym HIV, gruźlicy i choroby pneumokokowej.2 W Stanach Zjednoczonych szacuje się, że 3,5 miliona osób jest zakażonych HCV, a mniej więcej połowa nie wie, że jest zakażona. Każdego roku w USA dochodzi do około 30 000 nowych zakażeń.1
Pomimo, że u 15% do 25% zakażonych osób dochodzi do samoistnego usunięcia wirusa bez leczenia, u około 75% do 85% rozwinie się przewlekłe zakażenie HCV. Ryzyko wystąpienia marskości wątroby po przewlekłym zakażeniu HCV wynosi 20% w ciągu 20 lat i 30% w ciągu 30 lat. Śmiertelność związana z marskością wątroby spowodowaną HCV wynosi od 2% do 5% rocznie. Wreszcie, u osób z marskością wątroby wywołaną przez HCV rak wątroby występuje szacunkowo od 3% do 10% rocznie. Przewlekłe zakażenie HCV jest głównym wskazaniem do przeszczepu wątroby w Stanach Zjednoczonych.1
Różne epidemiologiczne czynniki ryzyka mogą wpływać na ryzyko i tempo progresji HCV, w tym wiek w momencie nabycia zakażenia, płeć męska, ekspozycja na alkohol, czynniki genetyczne, współzakażenie innymi wirusami i inne choroby współistniejące (Rycina 1).3,4
Na szczęście to zagrażające życiu zakażenie wirusowe można obecnie zwalczyć u prawie wszystkich zakażonych osób. Szacuje się, że do 2025 roku HCV będzie chorobą rzadką.
Różnica między HCV jako zakażeniem z jednej strony, a chorobą wątroby z drugiej, jest istotna. Większość osób z HCV ma niewiele lub nie ma widocznych dowodów na uszkodzenie wątroby, a w przypadku potwierdzenia tego faktu, zarządzanie infekcją podstawową jest wszystkim, co musi interesować klinicystę. Po wyleczeniu zakażenia HCV u tej podgrupy pacjentów nie jest konieczna dodatkowa obserwacja. Osoby ze znacznym uszkodzeniem wątroby wymagają zarówno leczenia przeciwwirusowego, jak i zwrócenia uwagi na potencjalne konsekwencje uszkodzenia wątroby.

Wirologia

HCV jest wirusem kwasu rybonukleinowego (RNA) należącym do rodziny Flaviviridae. HCV replikuje się w wątrobie oraz w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej i jest wykrywalny w surowicy podczas ostrego i przewlekłego zakażenia.5 Dokładny mechanizm wnikania wirusa do komórek wątroby nie jest znany, ale jest on związany z kilkoma czynnikami wirusowymi i komórkowymi. Podczas gromadzenia się HCV i uwalniania go z zakażonych komórek cząsteczki wirusa łączą się z lipidami i krążą we krwi w postaci cząsteczek bogatych w triglicerydy.6 Polimeraza HCV jest enzymem zakodowanym w genomie HCV, któremu brakuje mechanizmów korekcji błędów, co prowadzi do dużej częstości mutacji, która prawdopodobnie przyczynia się do zdolności wirusa do unikania układu odpornościowego organizmu.7

Genotyp ma duże znaczenie w ustalaniu planu leczenia, chociaż nie wpływa na naturalną historię choroby. W Stanach Zjednoczonych dominującym genotypem jest G1, stanowiący około 70% osób, 16% G2, 12% G3, a mniejszy odsetek stanowią osoby z genotypem 4, 5 lub 6.8 Na rycinie 2 przedstawiono częstość występowania genotypów HCV w poszczególnych regionach geograficznych. Obecnie wirus G3 HCV jest najtrudniejszy do zwalczenia, chociaż może się to zmienić dzięki nowym metodom leczenia.

Przekazywanie

W przeszłości główną drogą zakażenia była transfuzja krwi; jednak skuteczne badania przesiewowe krwiodawstwa w kierunku HCV (od 1992 r.) zmniejszyły ryzyko zakażenia HCV związanego z transfuzją do mniej niż 1 na 2 miliony przetoczonych jednostek.9 Obecnie najczęstszą drogą zakażenia jest dożylne przyjmowanie narkotyków. Inne drogi zakażenia obejmują posiadanie wielu partnerów seksualnych, tatuowanie, przekłuwanie ciała oraz dzielenie się słomkami podczas donosowego przyjmowania kokainy.10

Przekazanie wertykalne matka-dziecko występuje w około 5% do 10% przypadków i jest bardziej prawdopodobne u matki zakażonej jednocześnie HIV.11 Nie ma jednoznacznych danych, które przemawiałyby za odradzaniem karmienia piersią kobietom zakażonym HCV.12 Doniesienia o częstości zakażeń po zranieniu igłą zanieczyszczoną HCV wahają się od 0% do 10,3%, przy średniej 0,5%, chociaż nie wszystkie zakażenia prowadzą do długotrwałego zakażenia.13

Przenoszenie zakażenia na partnera seksualnego w związku monogamicznym jest rzadkie i wynosi zaledwie 0,07% rocznie.14 W związku z tym Centers for Disease Control and Prevention (CDC) nie sugeruje zmiany praktyk seksualnych wśród par jednopłciowych.

Badania przesiewowe

CdC i inni eksperci w dziedzinie zdrowia publicznego zalecają wykonywanie badań przesiewowych u osób z określonymi czynnikami ryzyka (Tabela 1).

Tabela 1: Zalecenia dotyczące badań przesiewowych w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C opracowane przez Centers for Disease Control and Prevention (CDC), U.S. Preventive Services Task Force (USPTF), and Veterans Health Administration (VA) 1, 15, 16

Badania przesiewowe w kierunku zapalenia wątroby typu C	CDC	USPSTF	VA
Historia dożylnego przyjmowania narkotyków	Tak	Tak	Tak	Tak
Transfuzja krwi przed 1992 rokiem	Tak	Tak
Stosowanie czynników krzepnięcia przed 1987 rokiem	Tak	-.	Tak
Długotrwała hemodializa	Tak	-.	Tak
Narażenie pracownika służby zdrowia	Tak	-.	Tak
Przewlekła choroba wątroby	Tak	-.	Tak
Tatuaż	Tak	-.	Tak
Dzieci matek HCV	Tak	-.	Tak
Intranasalowe używanie narkotyków (wspólne używanie akcesoriów)	–	–	Tak
Alkoholowe zapalenie wątroby, nadużywanie alkoholu, uzależnienie	–	–	Tak
Kohorta wiekowa 1945-1965	Tak	Tak	-.
Służba wojskowa 1964-1975	-.	–	Tak

Kohorta wiekowa

Badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C są zalecane wszystkim osobom urodzonym w latach 1945-1965 („Baby Boomers”). Według CDC, prawie 75% z 3,2 miliona Amerykanów zakażonych przewlekłym HCV urodziło się między 1945 a 1965 rokiem.17 Ta kohorta wiekowa stoi w obliczu zwiększonej zachorowalności i śmiertelności związanej z HCV, ponieważ około połowa osób zakażonych HCV nie jest świadoma swojego statusu HCV, a liczba zgonów z powodu HCV rośnie. Zgodnie z krajowymi danymi dotyczącymi częstości występowania zakażeń, prawdopodobieństwo zakażenia HCV u dorosłych w tej grupie wiekowej jest pięciokrotnie większe niż u innych dorosłych, a na tę grupę wiekową przypada 73% wszystkich zgonów spowodowanych HCV.18

Oszacowano, że jednorazowe badanie w kierunku obecności przeciwciał przeciwko HCV (anty-HCV) w podziale na kohorty wiekowe pozwoli zidentyfikować 800 000 kolejnych zakażeń HCV. Szacuje się, że wraz z późniejszym leczeniem badanie według kohorty wiekowej pozwoliłoby uniknąć prawie 120 000 zgonów związanych z HCV.18 Od czasu wdrożenia badania według kohorty wiekowej zaoszczędzono od 1,5 do 1,7 miliarda dolarów na kosztach związanych z chorobami wątroby.19

Objawy i symptomy

Ostre zakażenie HCV jest rzadko rozpoznawane, ponieważ zwykle przebiega bezobjawowo lub towarzyszą mu łagodne objawy grypopodobne. Najczęstszym objawem jest zmęczenie. Inne dolegliwości obejmują utratę masy ciała, bóle mięśni lub stawów, drażliwość, nudności, złe samopoczucie, anoreksję, depresję, dyskomfort w jamie brzusznej, trudności z koncentracją i żółtaczkę. Objawy te występują od 2 do 24 tygodni po narażeniu.1

Diagnostyka

Diagnostyka zakażenia HCV jest zwykle procesem dwuetapowym (rycina 4):

Identyfikacja przeciwciał HCV, a następnie
Demonstracja wiremii.

Najczęstszym testem serologicznym stosowanym do wykrywania przeciwciał HCV jest test immunoenzymatyczny (ELISA), który charakteryzuje się 95% czułością i swoistością.22 Pozytywny wynik testu, zwłaszcza jeśli u danej osoby występują czynniki ryzyka przeniesienia zakażenia, prawie zawsze oznacza aktywne zakażenie wirusem lub ustąpienie zakażenia HCV. Test może wykryć przeciwciała HCV 4 do 10 tygodni po zakażeniu. Potwierdzenie aktywnego zakażenia u każdej osoby z dodatnim wynikiem testu anty-HCV wymaga wykrycia HCV RNA metodą PCR. HCV RNA pojawia się we krwi i może być wykryte po 2 do 3 tygodniach od zakażenia.22

Istnieją dwie okoliczności, w których osoba zakażona HCV może mieć ujemny wynik oznaczenia anty-HCV (wynik fałszywie ujemny):

Wczesne, ostre zakażenie HCV u osoby, która nie wytworzyła wystarczająco wysokiego poziomu przeciwciał, aby można było je wykryć;

Osoba ta nie jest w stanie wytworzyć odpowiedzi immunologicznej i nie wytwarza mierzalnego poziomu przeciwciał, np. osoby ze współzakażeniem HIV, niewydolnością nerek lub krioglobulinemią mieszaną związaną z HCV.24

Wysokie podejrzenie kliniczne jest ważne, gdy pojawia się pierwsza sytuacja. Ostre zapalenie wątroby typu C należy podejrzewać, jeżeli objawy kliniczne (np. żółtaczka i poziom ALT 10-krotnie przekraczający zakres normy) są zgodne z zakażeniem. W większości przypadków w ostrej fazie można wykryć HCV RNA i należy to sprawdzić, jeśli podejrzenie kliniczne jest duże.25 W drugiej sytuacji pacjent z immunosupresją może nie być w stanie wytworzyć odpowiedzi przeciwciał. Również w tym przypadku, jeśli podejrzenie kliniczne jest duże, należy sprawdzić poziom HCV RNA w celu potwierdzenia zakażenia.

Wirusowe oznaczenie ilościowe HCV („wiremia”) określa obecność i ilość wirusa. Obciążenie wirusowe nie określa prawdopodobieństwa progresji choroby, ciężkości choroby ani stopnia uszkodzenia wątroby. Głównym powodem sprawdzania wiremii HCV jest uzyskanie wartości wyjściowej przed rozpoczęciem leczenia, a następnie monitorowanie odpowiedzi na leczenie po zakończeniu terapii. Nie jest konieczne wielokrotne sprawdzanie wiremii.

Osoby zakażone HCV mogą mieć prawidłowe lub podwyższone wartości ALT, co ogranicza wartość tego testu w diagnostyce HCV. Chociaż u większości osób zakażonych HCV z utrzymującymi się prawidłowymi wartościami ALT nie występuje zwłóknienie wątroby, może być ono obecne nawet u 25% tej populacji.26

Ocena zwłóknienia wątroby

Zaskakująco duża jest częstość występowania zaawansowanego zwłóknienia wątroby u osób zakażonych HCV. W jednym z badań u osób bez krwotoku, zakażonych HCV, 56,2% miało dowody na zwłóknienie w biopsji wątroby.27 Identyfikacja osób z zaawansowanym włóknieniem (F3 lub F4) jest ważna, ponieważ określa rokowanie i potrzebę dalszego monitorowania. Osoby z zaawansowanym włóknieniem wymagają nadzoru w kierunku raka wątrobowokomórkowego oraz rutynowych badań krwi w celu wykrycia postępującej choroby lub powikłań związanych z podstawową marskością wątroby.28 Rola włóknienia wątroby w podejmowaniu decyzji dotyczących leczenia HCV została omówiona w dalszej części pracy.

Brak włóknienia może mieć również istotne implikacje w odniesieniu do ustalania priorytetów i czasu leczenia. Główną barierą w leczeniu jest obecnie koszt terapii. Ponieważ dla większości ludzi koszt leczenia jest zbyt wysoki, dostęp do leków zależy od towarzystw ubezpieczeniowych. Ogólnie rzecz biorąc, osoby z łagodnym włóknieniem (F0-F2) mają mniejsze szanse na uzyskanie zgody na leczenie, chyba że mają inne choroby współistniejące związane z HCV.29

Biopsja wątroby jest ważną metodą określania stopnia zwłóknienia w pewnych sytuacjach i została uznana za złoty standard. Procedura ta ma jednak wady związane ze zmiennością próbkowania i możliwością wystąpienia poważnych powikłań. W ostatnich latach rola biopsji wątroby w ocenie włóknienia wątroby w HCV zmniejszyła się i ustąpiła miejsca bardzo dokładnym metodom nieinwazyjnym.

Należy pamiętać, że markery nieinwazyjne mogą być bardzo dobre w oddzielaniu skrajności, ale są ograniczone w rozróżnianiu określonych poziomów włóknienia między skrajnościami. Dlatego są one najlepsze dla osób z bardzo niskim prawdopodobieństwem znacznego zwłóknienia lub tych z wysokim prawdopodobieństwem marskości.

Gdy wspólne badania laboratoryjne, obrazowanie i wyniki badania fizykalnego wskazują na marskość wątroby, dodatkowe badania są często zbędne. Jednak brak takich wyników nie stanowi dowodu na brak zwłóknienia wątroby lub nawet marskości. Dlatego u wielu osób z zakażeniem HCV zaleca się przeprowadzenie dodatkowych badań. Dwa rodzaje testów nieinwazyjnych najczęściej stosowanych to testy oparte na surowicy i badania obrazowe.

Testy oparte na surowicy

Istnieją zarówno zastrzeżone, jak i niezastrzeżone testy oparte na surowicy do wykrywania zwłóknienia wątroby. Modele niezastrzeżone są tak samo przydatne jak zastrzeżone i są zalecane. Jednym z powszechnie stosowanych niezastrzeżonych modeli markerów surowiczych jest wskaźnik stosunku aminotransferazy asparaginianowej (AST) do płytek krwi (APRI). W metaanalizie 40 badań, wynik APRI (/liczba płytek krwi) większy niż 1,0 miał 76% swoistość i 72% czułość w przewidywaniu marskości wątroby.30 Wynik APRI większy niż 0,7 miał czułość 77% i swoistość 72% w przewidywaniu znacznego włóknienia wątroby. Niektóre dowody sugerują, że stosowanie wielu wskaźników w połączeniu lub podejście algorytmiczne może skutkować większą dokładnością diagnostyczną niż stosowanie samego APRI. Innym powszechnie stosowanym pośrednim serologicznym markerem zwłóknienia w WZW C jest test FibroSure, opatentowany test klasyfikujący stopień zwłóknienia przy użyciu następujących zmiennych: alfa-2 makroglobulina, haptoglobina, gamma globulina, apolipoproteina A1, GGT, bilirubina całkowita, wiek pacjenta i płeć. Wyniki klasyfikują ludzi od F0 do F4. Test ten ma 60% do 75% czułości i 80% do 90% specyficzności w wykrywaniu znaczącego zwłóknienia wątroby. Inne pośrednie serologiczne markery zwłóknienia obejmują HepaScore, stosunek AST/ALT, FibroIndex i ActiTest.31

Badania radiologiczne

Metody radiologiczne są coraz częściej stosowane do oceny stopnia zwłóknienia wątroby. Wszystkie opierają się na pomiarze właściwości elastycznych wątroby. Elastyczność wątroby jest odwrotnie proporcjonalna do ilości zwłóknienia. FibroScan jest jednym z powszechnie dostępnych urządzeń, innym jest ultradźwięk wykorzystujący impuls siły promieniowania akustycznego. Elastografia oparta na ultradźwiękach (zwana również elastografią przejściową) mierzy sztywność tkanki wątrobowej za pomocą fal ścinających. Ultrasonografia stanowi szybką, niedrogą i powtarzalną metodę oceny włóknienia, która jest coraz częściej wykorzystywana w Stanach Zjednoczonych. Elastografia rezonansu magnetycznego jest stosowana rzadziej.

Elastografia przejściowa ocenia znacznie większy obszar wątroby w porównaniu z biopsją wątroby. Największe doświadczenie w stosowaniu elastografii przejściowej dotyczyło oceny włóknienia wątroby u osób z wirusowym zapaleniem wątroby typu C. W jednym typowym badaniu z zastosowaniem elastografii znaczne włóknienie było konsekwentnie rozpoznawane w wirusowym zapaleniu wątroby typu C.32 Elastografia charakteryzuje się 87% czułością i 91% swoistością w rozpoznawaniu marskości wątroby. W 7 z 9 badań w metaanalizie za pomocą elastografii przezskórnej rozpoznano zwłóknienie w stadium F2 do F4 z czułością 70% i swoistością 84%.33

Głównym ograniczeniem elastografii jest to, że wyniki mogą być zniekształcone u osób chorobliwie otyłych. Elastografia daje technicznie niewiarygodne wyniki nawet w 15% przypadków i jest szczególnie nieodpowiednia do stosowania u osób otyłych.34 Podobnie jak w przypadku badań opartych na surowicy, elastografia jest najbardziej wiarygodna, gdy jest stosowana u osób bez włóknienia lub z marskością wątroby.

Biopsja wątroby

Nie wykonujemy biopsji wątroby u większości pacjentów z HCV. Według European Association for the Study of the Liver (EASL) testy nieinwazyjne znacznie zmniejszają, ale nie eliminują konieczności wykonywania biopsji wątroby.31

Biopsja wątroby jest związana z istotnym ryzykiem. Prawie 84% chorych zgłasza ból po biopsji wątroby.35 Chociaż znacznie rzadziej, u niektórych chorych występują jeszcze gorsze powikłania: Ciężkie krwawienie występuje u 0,35% do 0,5%, perforacja u 0,57%, a nawet zgon u około 0,03%.35 Nie tylko pacjenci uważają, że biopsja wątroby wywołuje lęk, ale również lekarze niechętnie ją wykonują. W niedawno przeprowadzonym badaniu 104 lekarzy stwierdzono, że tylko 46,2% z nich wykonuje biopsję wątroby jako podstawowe narzędzie diagnostyczne.36

Ponadto ilość tkanki uzyskanej w wyniku biopsji igłowej wątroby stanowi 1/50 000 całkowitej objętości wątroby.37 Ponieważ włóknienie wątroby nie jest równomiernie rozłożone, może być wiele fałszywych wyników. W jednym z badań u 124 osób z przewlekłym HCV wykonano biopsję lewego i prawego płata wątroby. Próbki biopsyjne wykazały różnicę w nasileniu stanu zapalnego w 24,2% przypadków i w nasileniu zwłóknienia w 33,1% przypadków. W 14,1% przypadków marskość wątroby rozpoznano w jednym płacie, ale nie w drugim.38

Leczenie

Patrząc przez pryzmat zdrowia indywidualnego i publicznego, a nawet biorąc pod uwagę całkowite koszty społeczne, najskuteczniejszą strategią jest bez wątpienia leczenie wszystkich osób zakażonych HCV, pomimo wysokich kosztów leków.39-41 Leczenie należy rozważyć u wszystkich osób na każdym etapie wirusowego zapalenia wątroby typu C. Wyższe ogólne wskaźniki wyleczeń poprawiają wyniki leczenia pacjentów, zwiększają wydajność pracowników i ostatecznie zmniejszają obciążenie ekonomiczne społeczeństwa związane z przewlekłym HCV.42, 43

Przewlekła choroba wątroby związana z HCV stanowi ogromne obciążenie ekonomiczne dla zakażonych osób, ich rodzin i całego społeczeństwa. Ponadto, ponieważ przewlekła HCV jest chorobą ogólnoustrojową, która może wpływać nie tylko na wątrobę, ale także na inne układy narządów, obciążenie chorobą może być ogromne. Z ekonomicznego punktu widzenia skuteczne leczenie tej choroby ma pozytywny wpływ na całą społeczność.42

Co więcej, u osób wyleczonych z przewlekłego HCV obserwuje się zmniejszenie tempa progresji włóknienia wątroby i ogólne zmniejszenie stanu zapalnego wątroby. To z kolei wiąże się z ponad 70% zmniejszeniem ryzyka zachorowania na raka wątrobowokomórkowego i 90% zmniejszeniem ryzyka zgonu z powodu chorób wątroby i konieczności przeszczepienia wątroby.44,45 Osiągnięcie wyleczenia we wcześniejszych stadiach zwłóknienia (F0 lub F1) może zapobiec wielu powikłaniom zaawansowanej choroby wątroby (F3 lub F4), takim jak dekompensacja wątroby lub rak wątrobowokomórkowy.44,45

Wykazano, że osiągnięcie wyleczenia poprawia stan zdrowia społecznego, fizycznego i emocjonalnego osób zakażonych HCV. W dużym badaniu obejmującym 4 781 osób z przewlekłym zakażeniem HCV zarówno depresja (stwierdzona u 30%), jak i zły stan zdrowia fizycznego (stwierdzony u 25%) były związane z bezrobociem, większą liczbą stresujących wydarzeń i mniejszym wsparciem społecznym. Wyleczenie HCV wiązało się z mniejszym ryzykiem depresji i lepszym zdrowiem fizycznym.46

Korzyści z wyleczenia pojawiają się niezależnie od wyjściowego stopnia zwłóknienia. Nawet u osób z zaawansowanym włóknieniem lub marskością wątroby ryzyko wystąpienia dekompensacji klinicznej zmniejsza się o 80%.47 W wielu badaniach wykazano również zmniejszenie ryzyka wystąpienia określonych powikłań, w tym zmniejszenie ryzyka rozwoju raka wątrobowokomórkowego aż o 77%.44 Poprawie może ulec również włóknienie. Wśród osób z mniejszym stopniem uszkodzenia wątroby badania sugerują zmniejszenie stopnia zwłóknienia wątroby u leczonych osób oraz, u mniejszości osób, regresję marskości wątroby.48

Koszty

Wszystkie metody leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C są bardzo kosztowne. Niepowodzenie w przyjęciu podejścia typu „leczyć wszystko” wynika głównie z wysokich kosztów leków oraz podziału obowiązków i lojalności w ramach systemu opieki zdrowotnej. Firmy i agencje, które przyznają świadczenia na receptę nie uwzględniły w swoich składkach eksplozji bardzo drogich leków na HCV. Największą obecnie barierą w leczeniu HCV jest obciążenie finansowe związane z bardzo drogimi terapiami.49 Na przykład, według stanu na wrzesień 2016 roku, 12-tygodniowy kurs sofosbuviru-velpatasviru (Epclusa) kosztuje 89 712 dolarów, czyli 1 068 dolarów za tabletkę.50 Sofosbuvir-ledipasvir (Harvoni) kosztuje 1 350 dolarów za tabletkę.51 Ponieważ większość osób nie może pokryć tych kosztów, płatność i autoryzacja leczenia przypada firmom ubezpieczeniowym.

Z powodu ograniczonych zasobów ubezpieczyciele ustanowili strategię triage, której celem jest zapewnienie leczenia osobom z bardziej zaawansowaną chorobą. Preautoryzacja płatności za leczenie jest najczęściej oparta na stadium zwłóknienia (zwłóknienie F3 lub F4), ryzyku progresji w kierunku bardziej zaawansowanej choroby, zwiększonym ryzyku przeniesienia HCV i pozawątrobowych manifestacjach HCV. Inne czynniki mogą obejmować osoby z koinfekcją HIV lub HBV, lub zdekompensowaną marskością wątroby. Niektórzy ubezpieczyciele biorą również pod uwagę obecność chorób współistniejących, takich jak chłoniaki, choroby nerek, rak wątrobowokomórkowy i pacjenci po przeszczepach. Większość ubezpieczycieli wymaga wykazania, że nie zażywa narkotyków (badanie toksykologiczne moczu), zanim zgodzi się zapłacić. Inne, mniej krytyczne czynniki brane pod uwagę przy zatwierdzaniu leczenia obejmują trudności z przestrzeganiem przepisów (np. opuszczanie wizyt lekarskich), nieodpowiednie wsparcie społeczne, zaburzenia zdrowia psychicznego i nadużywanie substancji w przeszłości.

W ostatnim czasie pojawiły się sądowe zarzuty wobec ubezpieczycieli dotyczące płatności za terapię HCV. W wyniku tego, w połączeniu z wprowadzeniem dodatkowych, tańszych metod leczenia, osoby zakażone wirusem HCV będą mogły łatwiej i mniej kosztownie poddać się terapii.

Ogólne zasady leczenia

Celem leczenia jest trwała eliminacja wirusa. Nieobecność wirusa we krwi 12 tygodni po zakończeniu leczenia jest określana jako trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR). Coraz częściej SVR i „wyleczenie” są używane zamiennie i tak też będą używane w tym rozdziale. Zwyczajowo SVR określa się po 12 (lub więcej) tygodniach od zaprzestania leczenia przeciwwirusowego. Nazywa się to czasem SVR 12. Osoby, które osiągają SVR mają przeciwciała HCV, ale nie mają już wykrywalnych poziomów HCV RNA.

Idealne leczenie HCV miałoby następujące cechy:

Wysoka skuteczność
Niski koszt
Mało działań niepożądanych
Łatwość podawania
Brak istotnych interakcji lek – lek
Brak konieczności monitorowania leczenia

Obecnie dostępne metody leczenia osiągają wszystkie te cele z wyjątkiem niskiego kosztu. Innymi słowy, jedyną przeszkodą w eliminacji HCV jest wysoki koszt leków. Najpowszechniej stosowane leki łączą w jednej tabletce dwa leki atakujące różne etapy replikacji i składania wirusa HCV. W nielicznych przypadkach konieczne jest dodanie drugiej tabletki – rybawiryny. W miarę możliwości unikamy stosowania tego leku, ponieważ zwiększa on złożoność terapii i wywołuje działania niepożądane (głównie niedokrwistość), a także dlatego, że nie może być bezpiecznie stosowany u kobiet, które są lub mogą zajść w ciążę, oraz u mężczyzn, których partnerki mogą zajść w ciążę.

Ocena pacjenta

Przed leczeniem ocena pacjenta z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C powinna obejmować następujące elementy:

HHCV wiremia
HCV genotyp (raz na całe życie)
Pełna morfologia krwi (CBC), w tym liczba płytek krwi, panel czynności wątroby, międzynarodowy wskaźnik normalizacji, podstawowy panel metaboliczny
Ocena stopnia zwłóknienia wątroby
Anty-HAV (łącznie). Immunizację przeciwko WZW A należy rozważyć w przypadku ujemnych
markerów zapalenia wątroby typu B (antygen powierzchniowy WZW B , przeciwciało rdzeniowe WZW B , przeciwciało powierzchniowe WZW B ) (Immunizować osoby z ujemnymi markerami. U osób z serologicznymi dowodami zakażenia HBV należy zmierzyć poziom wyjściowy HBV DNA przed rozpoczęciem leczenia.)
Stan HIV

Schematy leczenia

Obecnie w leczeniu HCV dostępnych jest 10 zatwierdzonych przez FDA środków o bezpośrednim działaniu, wprowadzanych do obrotu przez 8 różnych firm. Połączenie dwóch lub więcej leków ukierunkowanych na różne etapy procesu replikacji wirusa okazało się być najbardziej skuteczną strategią. W tym rozdziale skupiono się na tych schematach, które mają największy sens z punktu widzenia lekarzy ogólnych w Stanach Zjednoczonych w leczeniu osób bez zdekompensowanej marskości wątroby, zaawansowanej niewydolności nerek (eGFR >30) lub współzakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub HIV. Osoby z zaawansowaną marskością wątroby lub współistniejącym zakażeniem (HIV lub HBV) powinny być konsultowane przez lekarza posiadającego specjalistyczną wiedzę z zakresu gastroenterologii, hepatologii lub chorób zakaźnych. Osoby ze znaczną niewydolnością nerek (eGFR

W wielu schematach leczenia HCV stosuje się sofosbuwir, prolek nukleotydowy. Aktywowana postać sofosbuwiru działa jako wadliwy substrat dla zależnej od RNA wirusowej polimerazy RNA niestrukturalnego białka 5B (NS5B) i jest włączana do wirusowego RNA oraz kończy syntezę, powodując przerwanie replikacji wirusowej. To z kolei prowadzi do śmierci wirusa.

Terapia pierwszego rzutu

Podawanie sofosbuwiru, inhibitora polimerazy NS5B, w skojarzeniu z inhibitorami NS5A – welpataswirem (Epclusa, tabletki złożone o stałej dawce podawanej raz na dobę) lub ledipaswirem (Harvoni) – powoduje wyleczenie od 95% do 100% po 12-24 tygodniach leczenia.28 Velpatasvir-sofosbuvir jest szczególnie atrakcyjny, ponieważ może być stosowany do wszystkich genotypów HCV
(Rycina 5 i Rycina 6).52, 53 Każda z tych kombinacji leków może być stosowana niezależnie od tego, czy u pacjenta występuje marskość wątroby. Dlatego osoba z przewlekłym HCV bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością wątroby (definiowaną jako klasa A w skali Childa-Pugha) o dowolnym genotypie HCV może być leczona welpataswirem-sofosbuwirem. Jeśli genotyp wynosi 1, 4, 5 lub 6, równoważnym wyborem jest ledipasvir-sofosbuvir (Tabela 2). Osoba ze zdekompensowaną marskością wątroby (zdefiniowaną jako klasa B lub C w skali Childa-Pugha) o dowolnym genotypie HCV powinna zostać skierowana do specjalisty.

Tabela 2: Opcje terapii pierwszego rzutu w zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu C

	Inhibitory polimerazy
Inhibitory proteazy	Nukleotydy Nonnucleoside	NS5A protein inhibitors	Brand name(s)	Target genotype(s)
	Sofosbuvir	Velpatasvir	Epclusa	1,2,3,4,5,6
	Sofosbuvir	Ledipasvir	Harvoni	1,4,5,6

Terapia drugiej linii

Zespoły leków wymienione w tej części są bardzo skuteczne, ale ich stosowanie jest bardziej ograniczone przez genotypy zapalenia wątroby typu C (Tabela 3). Niektóre z nich wymagają zastosowania dodatkowego leku, takiego jak rybawiryna, leku, który ma dodatkowe działania niepożądane i toksyczne, zwłaszcza niedokrwistość i teratogenność.

Tabela 3: Opcje terapii drugiego rzutu w zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu C

	Inhibitory polimerazy
Inhibitory proteazy	Nukleotydowe Nonnucleoside	NS5A protein inhibitors	Brand name(s)	Target genotype(s)
Parytaprewir/rytonawir	Dasabuvir	Ombitasvir	Viekira XR	1a*, 1b
Grazoprevir	Elbasvir		Zepatier	1a†, 1b†, 4†
	Sofosbuvir	Daclatasvir	Sovaldi, Daklinza	3‡
Parytaprewir/rytonawir		Ombitaswir	Technivie	4‡‡

*Dla HCV genotyp 1a bez marskości wątroby, dodać rybawirynę i leczyć przez 12 tygodni; w przypadku genotypu 1a z wyrównaną marskością wątroby, dodać rybawirynę i leczyć przez 24 tygodnie.
†W przypadku genotypu 1a wirusa HCV bez polimorfizmu NS5A, genotypu 1b lub genotypu 4, który nie był wcześniej leczony, leczenie trwa 12 tygodni; w przypadku genotypu 1a z polimorfizmem NS5A lub genotypu 4, który był wcześniej leczony, należy dodać rybawirynę i leczyć przez 16 tygodni.
‡ W przypadku genotypu 3 wirusa HCV, leczenie produktem Daklinza i produktem Sovaldi trwa 12 tygodni; dłużej, jeśli u pacjenta występuje marskość wątroby.
‡ W przypadku genotypu 4 HCV bez marskości wątroby, leczenie produktem Technivie plus rybawiryna przez 12 tygodni; można rozważyć zastosowanie produktu Technivie bez rybawiryny przez 12 tygodni u pacjentów niewrażliwych na leczenie, którzy nie mogą przyjmować/tolerować rybawiryny.

Połączenie dasabuwiru, ombitaswiru, parytaprewiru i rytonawiru (Viekira XR/Viekira Pak) jest wysoce skutecznym schematem leczenia osób z genotypem 1 HCV. Viekira XR różni się od Viekira Pak. Viekira XR to podawana raz na dobę tabletka złożona o przedłużonym uwalnianiu, zawierająca wszystkie substancje czynne występujące w preparacie Viekira Pak. Viekira XR składa się z 3 tabletek przyjmowanych raz na dobę w porównaniu z dawkowaniem dwa razy na dobę w przypadku leku Viekira Pak.

Pojedyncza tabletka zawierająca elbaswir i grazoprewir (Zepatier) jest przyjmowana raz na dobę. Jest on wysoce skuteczny u osób z genotypem 1 lub 4. Aby dostosować jego stosowanie do optymalnego efektu, należy odpowiedzieć na dwa pytania:

Czy w przypadku zakażenia genotypem 1a pacjent ma polimorfizm NS5A?
Czy pacjent otrzymywał wcześniej interferon i rybawirynę?

Elbaswir-grazoprewir może być stosowany jako monoterapia przez 12 tygodni u osób z następującymi przypadkami:

HCV genotyp 1a i bez polimorfizmu NS5A;
Genotyp 1b;
Genotyp 4, które nie były wcześniej leczone.

Jeśli zakażenie HCV jest genotypem 1a i występuje wyjściowy polimorfizm NS5A, zaleca się jednoczesne podawanie rybawiryny z elbaswirem-grazoprewirem. Podobnie w przypadku genotypu 4 HCV podaje się 16 tygodni obu leków, jeśli wcześniej stosowano interferon i rybawirynę.

Różne leki i połączenia obejmują daklataswir, który może być stosowany przez 12 tygodni razem z sofosbuwirem w genotypie 3 HCV. Jest on bardzo skuteczny (92% do 98% wskaźnik wyleczeń) w przypadku braku marskości wątroby, ale ma niedopuszczalnie niską skuteczność (58% do 69% wskaźnik wyleczeń), gdy marskość jest obecna. Sofosbuwir i symeprewir były stosowane u osób z genotypem 1a i genotypem 1b u osób z marskością wątroby.

Działania niepożądane i interakcje lek-lek

Bezpośrednio działające leki przeciwwirusowe mają doskonały profil działań niepożądanych i są na ogół dobrze tolerowane. Najczęstsze działania niepożądane tabletki złożonej Epclusa (welpataswir-sofosbuwir) (po 12 tygodniach) to ból głowy (22%), zmęczenie (15%), nudności (9%), osłabienie (5%) i bezsenność (5%).52

Najczęstsze działania niepożądane tabletki złożonej z ledipaswiru i sofosbuwiru (Harvoni) (po 12 tygodniach) to zmęczenie (13%), ból głowy (14%), nudności (7%), biegunka (3%) i bezsenność (5%).54

Poważna interakcja obu tych leków występuje z amiodaronem. Poważna objawowa bradykardia (zwolniona czynność serca) była związana ze stosowaniem welpataswiru-sofosbuwiru i amiodaronu, szczególnie u osób z zaawansowaną chorobą wątroby lub chorobą serca. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania welpataswiru, sofosbuwiru i amiodaronu u osób, u których nie ma alternatywnych metod leczenia.

Dodatkowo leki będące induktorami glikoproteiny P i (lub) induktorami niektórych enzymów cytochromu P mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru i (lub) welpataswiru w surowicy, co prowadzi do zmniejszenia siły działania połączenia. Opisano również pewne ustalone, istotne klinicznie interakcje lekowe.

Środki zmniejszające kwaśność (np. leki zobojętniające, inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2) mogą zmniejszać działanie welpataswiru. Leki zobojętniające kwas żołądkowy powinny być przyjmowane w odstępie 4 godzin od przyjmowania aksapataswiru-sofosbuwiru, a antagoniści receptora H2, tacy jak famotydyna, powinni być przyjmowani razem z aksapataswirem-sofosbuwirem lub w odstępie 12 godzin od przyjmowania aksapataswiru-sofosbuwiru. Inhibitory pompy protonowej, takie jak omeprazol, nie powinny być podawane jednocześnie z aksfosbuwirem. Jeśli z medycznego punktu widzenia konieczne jest jednoczesne stosowanie, aksapataswir-sofosbuwir należy podawać z jedzeniem i przyjmować 4 godziny przed omeprazolem (nie badano stosowania innych inhibitorów pompy protonowej).
Velpatasvir-sofosbuvir może zwiększać stężenie digoksyny, prowadząc do toksyczności digoksyny. W przypadku jednoczesnego stosowania leku należy ściśle monitorować stężenie digoksyny.
Przeciwdrgawkowych leków: karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu i okskarbazepiny nie należy podawać jednocześnie z welpataswirem-sofosbuwirem, ponieważ mogą one zmniejszać jego siłę działania.
Velpatasviru-sofosbuviru nie należy podawać jednocześnie z lekami będącymi induktorami glikoproteiny P, takimi jak ziele dziurawca, ponieważ mogą one zmniejszać jego siłę działania.
Niektóre leki przeciw prątkom gruźlicy, takie jak ryfampina, również mogą zmniejszać siłę działania sofosbuwiru i welpataswiru i nie należy ich podawać jednocześnie z welpataswirem i sofosbuwirem.
Niektórych leków przeciw HIV nie można podawać jednocześnie z sofosbuwirem i welpataswirem (więcej szczegółów przedstawiono w punkcie HIV-HCV).
Velpataswir-sofosbuwir może zwiększać siłę działania statyn: atorwastatyny i rosuwastatyny. Chociaż nadal można je podawać jednocześnie, lekarze powinni zwracać uwagę na działania niepożądane statyn, takie jak ból mięśni (miopatia) lub rozpad mięśni (rabdomioliza). Dawka rosuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg, jeśli jest podawana z welpataswirem-sofosbuwirem.

Monitorowanie podczas leczenia

Jak w przypadku każdego schematu leczenia, osoby powinny być monitorowane podczas terapii wirusowego zapalenia wątroby typu C w celu zapewnienia zgodności z lekami, oceny potencjalnych działań niepożądanych i uniknięcia potencjalnych interakcji lek-lek.

Potwierdzeniem powodzenia leczenia jest brak wirusa HCV we krwi 12 lub więcej tygodni po zakończeniu leczenia. Takie stwierdzenie jest równoznaczne z wyleczeniem. Osoby ze stopniem zwłóknienia F0, F1 lub F2, które uzyskały SVR, nie muszą już być monitorowane pod kątem choroby wątroby. Natomiast osoby z włóknieniem w stadium F3 lub F4, które uzyskały SVR, powinny być monitorowane pod kątem marskości wątroby. Ponadto co 6 miesięcy należy u nich wykonywać badanie ultrasonograficzne prawego górnego kwadrantu w kierunku raka wątrobowokomórkowego. Ponadto większość z nich wymaga wykonania górnej endoskopii w celu przesiewowego wykrycia żylaków, zwykle przez gastroenterologa lub hepatologa.

Osoby, które nie osiągną SVR, powinny kontynuować rutynowe badania laboratoryjne (tj. pełna morfologia krwi, panel czynności wątroby, międzynarodowy współczynnik normalizacji) co 6 miesięcy w celu monitorowania czynności wątroby.25, 28 W przypadku niepowodzenia początkowego leczenia zaleca się przeprowadzenie ponownej oceny przez hepatologa lub gastroenterologa.

Przeciwwskazania

Jedynym przeciwwskazaniem do obecnego leczenia przewlekłego HCV jest pacjent z krótką przewidywaną długością życia, której nie można wydłużyć za pomocą leczenia, przeszczepu wątroby lub innych metod leczenia.

Ostre zapalenie wątroby typu C

Ostre zakażenie HCV jest często nierozpoznawane z powodu braku swoistych objawów. Ponieważ do 50% osób z ostrym zakażeniem samoistnie ustępuje, należy zachować równowagę między czujnym oczekiwaniem a leczeniem. Zaleca się co najmniej monitorowanie HCV RNA przez co najmniej 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia, aby umożliwić spontaniczne ustąpienie zakażenia; dopuszczalne jest jednak również opóźnienie o 6 miesięcy. U osób, u których wynik oznaczenia anty-HCV jest dodatni, a wynik oznaczenia HCV RNA ujemny (tj. spontaniczne ustąpienie zakażenia), badanie HCV RNA należy powtórzyć za 3 miesiące w celu potwierdzenia rzeczywistego ustąpienia zakażenia.

Pracownicy opieki zdrowotnej przypadkowo narażeni na kontakt z krwią zakażoną HCV w wyniku zakłucia igłą powinni natychmiast zgłosić fakt narażenia. Powinni oni niezwłocznie poddać się badaniom na obecność przeciwciał anty-HCV w celu ustalenia braku wcześniejszego zakażenia. Podawanie globuliny immunologicznej w surowicy lub profilaktyczne leczenie przeciwwirusowe nie ma żadnej wartości. Średnia częstość występowania serokonwersji anty-HCV po zakłuciu igłą ze znanego źródła anty-HCV dodatniego wynosi od 0% do 10,3%.13

W przypadku osób, u których rozpoznano ostre zakażenie HCV (tj. dodatnie przeciwciała anty-HCV i dodatnie HCV RNA), nie ma wyraźnych korzyści z wczesnego leczenia. Monitorowanie przez 6 miesięcy jest dopuszczalne, ponieważ w większości przypadków dojdzie do samoistnego ustąpienia objawów bez interwencji. Jeśli zostanie podjęta decyzja o rozpoczęciu leczenia po 6 miesiącach, zaleca się leczenie w sposób opisany dla przewlekłego zapalenia wątroby typu C, ze względu na jego wysoką skuteczność i bezpieczeństwo.28 Ponadto plany refundacji kosztów leczenia nie przewidują wyjątków od ogólnego wymogu, że do wypłaty świadczenia konieczne jest występowanie istotnego włóknienia, co sprawia, że kwestia wczesnego leczenia staje się w zasadzie bezprzedmiotowa.

Badania predyktorów spontanicznego ustępowania zakażenia HCV sugerują, że ustępowanie zakażenia może być bardziej prawdopodobne u osób młodszych i z bardziej objawową postacią zakażenia, zwłaszcza z żółtaczką.55

Populacje trudne do leczenia

Tymi osobami najlepiej zajmują się specjaliści, dlatego zostały one tutaj tylko krótko opisane.

Zdekompensowana marskość wątroby

Zdekompensowana marskość wątroby jest definiowana jako stopień B lub C w klasyfikacji Child-Pugh. Może być również zdefiniowana klinicznie przez rozwój dekompensacji wątroby, takiej jak żółtaczka, lub powikłania nadciśnienia wrotnego, takie jak wodobrzusze, krwotok z żylaków lub encefalopatia wątrobowa. Decyzje dotyczące leczenia osób ze zdekompensowaną marskością wątroby powinny być podejmowane przez hepatologa, najlepiej w kontekście programu przeszczepiania wątroby.

HCV po przeszczepieniu wątroby

Zakażenie nowej wątroby jest prawie powszechne po przeszczepieniu, a następcze tempo włóknienia wątroby może być dość szybkie. Prawdopodobieństwo rozwoju marskości wątroby w nowo przeszczepionej wątrobie w ciągu 3 do 5 lat po przeszczepieniu wynosi od 10% do 30%.56

W niewielkiej podgrupie osób po przeszczepieniu wątroby z HCV (27 ze 179) wzorzec nawrotu choroby, głównie z cechami cholestatycznymi, i tempo progresji choroby są znacznie bardziej agresywne, prowadząc do zgonu w ciągu 1-3 lat u nawet 60% tych osób.57

Ta sama grupa o wysokim ryzyku progresji jest również tradycyjnie trudniejsza do skutecznego leczenia. Pacjenci z nawrotem HCV po przeszczepieniu wątroby mają zwykle podwyższoną wiremię – średnio 10- do 20-krotnie większą niż przed przeszczepieniem.58 U osób z HCV po przeszczepieniu można zastosować kilka schematów leczenia, najczęściej sofosbuvir-ledipasvir, w zależności od konkretnego genotypu.28 Dokładny schemat leczenia powinien być jednak ustalony przez hepatologa.

Nie ma doniesień na temat bezpieczeństwa lub skuteczności stosowania welpataswiru-sofosbuwiru u biorców przeszczepów wątroby. Jednak ani sofosbuwir, ani welpataswir nie wchodzą w interakcje z cyklosporyną lub takrolimusem, najczęściej stosowanymi lekami immunosupresyjnymi po przeszczepieniu wątroby. Ze względu na brak rzeczywistego doświadczenia u biorców przeszczepów wątroby, nie należy stosować welpataswiru-sofosbuwiru w tej szczególnej populacji.28

HCV w przewlekłej chorobie nerek

Wirusowe zapalenie wątroby typu C niekorzystnie wpływa na przeżycie u osób z przewlekłą chorobą nerek, zwłaszcza u osób dializowanych. Ponadto, HCV wydaje się odgrywać rolę w szybkości progresji choroby nerek. Metabolizm wielu leków stosowanych w leczeniu HCV jest zmieniony u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób dializowanych. W przypadku wszystkich schematów leczenia wymienionych w tym rozdziale, z wyjątkiem elbaswiru-grazoprewiru, dane dotyczące dostosowania dawkowania u osób z eGFR

Wskaźniki wyleczeń przy zastosowaniu obecnie dostępnych terapii są często rozczarowujące. Wykazano, że elbaswir-grazoprewir wyleczył 94% pacjentów z genotypem 1 i 4 HCV i zaawansowaną chorobą nerek, w tym pacjentów dializowanych.59 Inne badania są obecnie w toku. U osób z genotypem 1 lub 4 zaleca się stosowanie elbaswiru-grazoprewiru przez 12 tygodni. U osób z genotypem 1b alternatywą jest połączenie dasabuviru, ombitaswiru, parytaprewiru i rytonawiru. Obecnie osoby z ciężką niewydolnością nerek/dializą i genotypem 2, 3, 5 lub 6 albo nie są leczone, albo otrzymują pegylowany interferon i rybawirynę dostosowaną do dawki.

Koinfekcja HIV-WZW C

Pacjenci z zakażeniem HCV często mają wspólne czynniki ryzyka koinfekcji zarówno z wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), jak i HIV. Wiadomo, że HIV przyspiesza progresję choroby HCV. Dzięki zastosowaniu leków przeciwwirusowych o bezpośrednim działaniu, osoby zakażone jednocześnie HIV i HCV mogą być skutecznie leczone tradycyjnym 12-tygodniowym leczeniem.

Znaczenie leczenia jest oczywiste – u osób skutecznie leczonych ryzyko rozwoju choroby wątroby, powikłań choroby wątroby lub zgonu z powodu choroby wątroby jest znacznie mniejsze.60 Istnieją jednak poważne problemy związane z interakcjami lekowymi między sofosbuwirem i awpataswirem a kilkoma lekami stosowanymi w leczeniu zakażenia HIV, wysoce aktywnymi terapiami antyretrowirusowymi, które mogą wpływać na skuteczność leczenia (tab. 4).

Tabela 4: Interakcje lek-lek pomiędzy sofosbuwirem-welpataswirem (Epclusa) a lekami przeciw HIV

Przeciwwirusowe leki przeciw HIV	Interakcje	Zalecenia
Efawirenz	Zmniejsza stężenie welpataswiru	Kolejne podawanie nie jest zalecane
Regimeny zawierające tenofowir	Zwiększa stężenie tenofowiru	Monitorować uważnie monitorować pod kątem działań niepożądanych tenofowiru podczas podawania z sofosbuwirem i welpataswirem
Tipranawir i rytonawir	Zmniejszają stężenie sofosbuwiru i welpataswiru	Zmniejszają stężenie sofosbuwiru i welpataswiru	Kolejne podawanie nie jest zalecane

Koinfekcja wirusem zapalenia wątroby typu B i zapalenia wątroby typu C

Uważa się, że przebieg kliniczny HCV ulega pogorszeniu w przypadku koinfekcji HBV. U osób z przewlekłą koinfekcją HCV i aktywnym HBV występuje cięższy stopień zwłóknienia wątroby i większe ryzyko rozwoju raka wątrobowokomórkowego niż w przypadku samego HCV. W jednym z badań z udziałem osób zakażonych anty-HCV stwierdzono znacznie mniejszą częstość występowania HCV RNA (41%) u osób z aktywnym zakażeniem HBV niż u osób, które wyleczyły się z zakażenia HBV (82%).61

Zgłaszano kilka przypadków reaktywacji uśpionego wirusowego zapalenia wątroby typu B podczas leczenia HCV, w tym kilka z ciężkim uszkodzeniem wątroby wymagającym pilnego przeszczepienia wątroby.62 Osoby z dodatnim wynikiem testu anty-HBc (niezależnie od tego, czy mają HBsAg i nawet wtedy, gdy poziom HBV DNA jest niewykrywalny) są w grupie ryzyka. Z tego powodu zalecamy kierowanie tych osób do specjalisty w celu leczenia HCV w każdym przypadku obecności anty-HBc lub HBsAg.

Chociaż istnieją dane dotyczące stosowania interferonu, leczenie koinfekcji HBV-HCV nie zostało dokładnie zbadane pod kątem stosowania leków przeciwwirusowych o bezpośrednim działaniu. Osoby te powinny być leczone przez hepatologa.

Zapalenie wątroby typu C a spożywanie alkoholu

Obecnie spożywanie alkoholu i zakażenie HCV są dwiema głównymi przyczynami marskości wątroby i transplantacji wątroby w Stanach Zjednoczonych. Jednoczesne spożywanie alkoholu jest częstym zjawiskiem u osób z przewlekłym HCV. Ponieważ spożycie alkoholu zmienia się w czasie i wpływa na poszczególne osoby w różny sposób, trudno było znaleźć dokładny próg ryzyka dla osoby zakażonej HCV i jednocześnie spożywającej alkohol.

Jasne jest jednak, że nadużywanie alkoholu (definiowane jako 5 lub więcej drinków dziennie) przyczynia się do rozwoju choroby wątroby związanej z HCV. W badaniu obejmującym 6600 osób z HCV, większe spożycie alkoholu wiązało się z istotnie większą marskością wątroby w porównaniu z mniejszym spożyciem alkoholu. Ponadto badania wykazały, że nawet niższe ilości alkoholu były związane ze zwłóknieniem, choć w mniejszym stopniu niż w przypadku spożywania dużych ilości alkoholu.63, 64

Jasne jest zatem, że spożywanie alkoholu zwiększa ryzyko marskości wątroby samo w sobie, a szczególnie w połączeniu z HCV. Ponieważ marskość wątroby jest głównym czynnikiem ryzyka raka wątrobowokomórkowego, używanie alkoholu jest związane z ryzykiem tego nowotworu poprzez efekt marskości. Sam alkohol nie wchodzi w interakcje z welpataswirem i sofosbuwirem ani innymi lekami przeciwwirusowymi o bezpośrednim działaniu.

Zgodnie z zaleceniami amerykańskiego Departamentu Spraw Weteranów osoby z przewlekłym HCV prawdopodobnie nie powinny pić alkoholu, ponieważ każda ilość może przyczynić się do pogorszenia choroby wątroby.63 Zwłaszcza spożywanie dużych ilości alkoholu wiąże się z postępem włóknienia i marskością wątroby, chociaż nawet niewielkie i umiarkowane ilości w mniejszym stopniu przyczyniają się do tego. Osoby z utrwaloną marskością wątroby powinny zdecydowanie powstrzymać się od spożywania alkoholu.

Wirusowe zapalenie wątroby typu C a ciąża

Kobiety w ciąży nie są rutynowo badane w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C, chyba że znajdują się w grupie ryzyka (np. osoby przyjmujące dożylnie narkotyki). Kobiety, u których wynik badania na obecność wirusowego zapalenia wątroby typu C jest dodatni, nie muszą być leczone w czasie ciąży. Średni wskaźnik przenoszenia HCV z matki zakażonej HCV na dziecko wynosi od 5% do 6%, jeżeli matka jest HIV-ujemna i do 14%, jeżeli matka jest HIV-dodatnia.65 Nie jest znana metoda zapobiegania przenoszeniu HCV w okresie okołoporodowym. Na szczęście, samoistne ustąpienie HCV występuje u około 50% niemowląt zakażonych HCV w ciągu pierwszych 3 lat życia, dlatego nie należy rozważać leczenia HCV przed ukończeniem 3 roku życia.65 Dzieci, u których wirus nie ustępuje, powinny być ściśle monitorowane przez specjalistę.

Wirus zapalenia wątroby typu C nie rozprzestrzenia się z mlekiem matki. Centers for Disease Control zaleca karmienie piersią u kobiet zakażonych HCV, chyba że sutki są popękane i krwawią lub w przypadku koinfekcji HIV-HCV.66

Od czasu do czasu kobieta leczona z powodu HCV zachodzi w ciążę. Obecnie nie ma odpowiednich danych dotyczących ludzi, aby ustalić, czy sofosbuwir plus welpataswir stwarzają ryzyko dla wyników ciąży. Ponadto nie wiadomo, czy składniki sofosbuwiru i welpataswiru oraz produkty ich rozpadu są obecne w ludzkim mleku kobiecym, czy wpływają na wytwarzanie mleka ludzkiego lub czy mają wpływ na dzieci karmione piersią.

Każde połączenie zawierające rybawirynę, znaną substancję teratogenną, musi być starannie unikane zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn. U każdej osoby, która otrzymuje rybawirynę lub otrzymywała ją w ciągu ostatnich 6 miesięcy, zaleca się stosowanie co najmniej 2 wiarygodnych metod kontroli urodzeń. Ryzyko i korzyści związane z karmieniem piersią w przypadku rozważania leczenia HCV za pomocą sofosbuwiru-velpataswiru należy omówić ze specjalistą przed rozpoczęciem leczenia.

Leki komplementarne i alternatywne

Nic dziwnego, że biorąc pod uwagę częstość występowania zakażenia HCV, wiele osób, być może 30% do 40%, korzysta z leków komplementarnych i alternatywnych (CAM), często bez wiedzy swoich pracowników służby zdrowia.67 Przydatność większości terapii CAM, w tym suplementów diety, ziół i niekonwencjonalnych metod leczenia, nie była rygorystycznie badana, a wyniki są bardzo zróżnicowane. Wiele osób zażywa ostropest plamisty, którego aktywny składnik, sylimaryna, ma działać jako przeciwutleniacz. Chociaż w mniej wartościowych badaniach wykazano, że ma on wieloraki wpływ na cykl życiowy wirusa, w tym hamuje swoiste enzymy wirusowe i wejście do komórki, badania kliniczne nie wykazały spójnych korzyści.68 Metaanaliza Cochrane z 2005 roku, w której dokonano przeglądu 13 randomizowanych badań klinicznych, wykazała, że ostropest plamisty, chociaż bardzo bezpieczny w stosowaniu, nie miał znaczącego wpływu na śmiertelność, powikłania choroby wątroby lub histologię wątroby.69 Inne opcje CAM, które były badane, aczkolwiek w badaniach o różnej jakości i ze zmienną liczebnością prób, dotyczyły witaminy E, wyciągu z grasicy, cynku, tradycyjnej medycyny chińskiej, glikoprotein, glabry (korzenia lukrecji) i oksymatryny. Większość interwencji przyniosła jedynie marginalne korzyści, a w przeglądzie National Center for Complementary and Alternative Medicine dotyczącym stosowania leczenia ziołowego stwierdzono, że żadna z metod CAM nie okazała się skuteczna w leczeniu HCV.70

W ostatnich badaniach badano również rolę diety i odpowiedzi na leczenie lub progresję choroby. Chociaż jest to niezwykle powszechny problem, istnieją ograniczone dane sugerujące rolę modyfikacji diety, chociaż rozsądne może być ograniczenie spożycia wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, tłuszczów i węglowodanów podczas leczenia.71

Wnioski

Zakażenie HCV zwykle staje się przewlekłe w ponad 60% przypadków i może prowadzić do marskości wątroby aż u 20% w ciągu 20 lat. Poziom aminotransferaz w surowicy odzwierciedlający uszkodzenie wątrobowokomórkowe może ulegać wahaniom, podobnie jak wiremia, co czyni je niewiarygodnymi markerami ciężkości choroby.

W miarę rozwoju choroby hepatocyty są stopniowo niszczone i zastępowane przez włóknienie, co powoli prowadzi do rozwoju marskości wątroby, o ile nie jest ona leczona. Na przebieg patologiczny mają wpływ różne czynniki, takie jak wiek pacjenta w momencie rozpoczęcia zakażenia, płeć, współzakażenie innymi wirusami, inne schorzenia i zachowania ryzykowne. Ryzyko rozwoju raka wątrobowokomórkowego u osób z przewlekłym zakażeniem HCV i marskością wątroby wynosi aż 4% rocznie. Osoby zakażone HCV z marskością wątroby powinny być obserwowane przez specjalistę w dziedzinie chorób wątroby.

Bezpośrednio działające leki przeciwwirusowe umożliwiły wyleczenie większości przypadków zakażenia HCV. Chociaż skuteczne leczenie tymi schematami wiąże się z mniejszą częstością powikłań związanych z wątrobą, a być może nawet z regresją zwłóknienia/kwasicy, osoby skutecznie leczone mogą być nadal zagrożone rakiem wątrobowokomórkowym, jeśli mają marskość wątroby.

Chociaż HCV pozostaje poważnym problemem zdrowotnym na świecie, znaczne postępy w zrozumieniu jego podstawowej biologii umożliwiły poprawę leczenia. Biorąc pod uwagę tempo odkryć w tej dziedzinie, pewnego dnia może być możliwe wyeliminowanie tego śmiertelnego wirusa.

Kluczowe punkty

Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C pozostaje jednym z najważniejszych problemów klinicznych i zdrowia publicznego, przed jakimi stoi współczesna medycyna. W Stanach Zjednoczonych szacuje się, że 3,5 miliona osób jest zakażonych HCV, a około połowa z nich nie wie, że jest zakażona. U około 75% do 85% zakażonych osób rozwinie się przewlekłe zakażenie HCV.

Obecnie najczęstszą drogą zakażenia jest dożylne przyjmowanie narkotyków. Inne sposoby transmisji obejmują posiadanie wielu partnerów seksualnych, tatuaż, przekłuwanie ciała i dzielenie się słomkami podczas donosowego zażywania kokainy. Wszystkie osoby urodzone w latach 1945-1965 powinny być poddane badaniom przesiewowym w kierunku zakażenia HCV.

Diagnozowanie zakażenia HCV jest zwykle procesem dwuetapowym. Po pierwsze, należy zidentyfikować przeciwciała HCV za pomocą testu laboratoryjnego anty-HCV, a po drugie, potwierdzić diagnozę poprzez wykazanie wiremii, sprawdzając wiremię HCV.

Odróżnienie HCV jako zakażenia, z jednej strony, od choroby wątroby, z drugiej, jest ważne. Większość osób zakażonych HCV ma niewiele lub nie ma widocznych dowodów uszkodzenia wątroby, a jeśli zakażenie zostanie potwierdzone, postępowanie związane z zakażeniem jest wszystkim, co musi interesować klinicystę. Po wyleczeniu zakażenia u tej podgrupy pacjentów nie jest konieczna dodatkowa obserwacja. Zalecamy ocenę włóknienia wątroby u pacjentów z HCV za pomocą nieinwazyjnych metod radiologicznych lub markerów w surowicy.

Jedynym przeciwwskazaniem do obecnego leczenia przewlekłego HCV jest pacjent z krótką przewidywaną długością życia, której nie można wydłużyć za pomocą leczenia, przeszczepu wątroby lub innych metod leczenia. Obecnie główną barierą w leczeniu jest koszt finansowy leków.

Pacjent z przewlekłym HCV bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby (zdefiniowaną jako klasa A wg Child-Pugh) o dowolnym genotypie HCV może być leczony 12 tygodniami leczenia welpataswirem-sofosbuwirem (Epclusa). Jeśli wiadomo, że genotyp wynosi 1, 4, 5 lub 6, równoważnym wyborem jest ledipasvir-sofosbuvir (Harvoni).

Pacjenci z włóknieniem wątroby w stadium F3 lub F4 powinni być obserwowani przez specjalistę pod kątem powikłań związanych z wątrobą. Osoby ze zdekompensowaną marskością wątroby, HCV po przeszczepie wątroby, przewlekłą chorobą nerek, koinfekcją HCV-HIV, koinfekcją HCV-HBV lub będące w ciąży powinny być leczone przez specjalistę.

Centers for Disease Control and Prevention. Często zadawane pytania dotyczące wirusowego zapalenia wątroby typu C dla pracowników służby zdrowia. Dostępne pod adresem: http://www.cdc.gov/hepatitis/hcv/hcvfaq.htm. Dostęp 27 października 2016.
Centers for Disease Control and Prevention. Wirusowe zapalenie wątroby typu C zabija więcej Amerykanów niż jakakolwiek inna choroba zakaźna. Dostępne na: http://www.cdc.gov/media/releases/2016/p0504-hepc-mortality.html. Accessed November 2, 2016.
Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C: the OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups. Lancet 1997; 349:825-832.
Marcolongo M, Young B, Dal Pero F, et al. A seven-gene signature (cirrhosis risk score) predicts liver fibrosis progression in patients with initially mild chronic hepatitis C. Hepatology 2009; 50:1038-1044.
Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG. The hepatitis C virus life cycle as a target for new antiviral therapies. Gastroenterology 2007; 132:1979-1998.
Burlone ME, Budkowska A. Hepatitis C virus cell entry: role of lipoproteins and cellular receptors. J Gen Virol 2009; 90:1055-1070.
Martell M, Esteban JI, Quer J, et al. Hepatitis C virus (HCV) circulates as a population of different but closely related genomes: quasispecies nature of HCV genome distribution. J Virol 1992; 66:3225-3229.
Manos MM, Shvachko VA, Murphy RC, Arduino JM, Shire NJ. Distribution of hepatitis C virus genotypes in a diverse U.S. integrated health care population. J Med Virol 2012; 84:1744-1750.
Schreiber GB, Busch MP, Kleinman SH, Korelitz JJ. The risk of transfusion-transmitted viral infections: the Retrovirus Epidemiology Donor Study. N Engl J Med 1996; 334:1685-1690.
Karmochkine M, Carrat F, Dos Santos O, Cacoub P, Raguin G. A case-control study of risk factors for hepatitis C infection in patients with unexplained routes of infection. J Viral Hepat 2006; 13:775-782.
European Paediatric Hepatitis C Virus Network. A significant sex-but not elective cesarean section-effect on mother-to-child transmission of hepatitis C virus infection. J Infect Dis 2005; 192:1872-1879.
Cottrell EB, Chou R, Wasson N, Rahman B, Guise JM. Reducing risk for mother-to-infant transmission of hepatitis C virus: a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2013; 158:109-113.
Yazdanpanah Y, De Carli G, Migueres B, et al. Risk factors for hepatitis C virus transmission to health care workers after occupational exposure: a European case-control study. Clin Infect Dis 2005; 41:1423-1430.
Terrault NA, Dodge JL, Murphy EL, et al. Sexual transmission of hepatitis C virus among monogamous heterosexual couples: the HCV partners study. Hepatology 2013; 57:881-889.
Moyer VA; for the U.S. Preventive Services Task Force. Badania przesiewowe w kierunku zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C u dorosłych: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med 2013; 159:349-357.
U.S. Department of Veterans Affairs. Screening veterans for hepatitis C infection (Badania przesiewowe weteranów w kierunku zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C). Dostępne na stronie: http://www.hepatitis.va.gov/provider/reviews/screening.asp. Accessed October 27, 2016.
Centers for Disease Control and Prevention. Wirusowe zapalenie wątroby – informacje o wirusowym zapaleniu wątroby typu C. Dostępne na: http://www.cdc.gov/hepatitis/hcv/guidelinesc.htm. Accessed October 27, 2016.
Smith BD, Morgan RL, Beckett GA, et al; Centers for Disease Control and Prevention. Rekomendacje dotyczące identyfikacji przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C wśród osób urodzonych w latach 1945-1965. MMWR Recomm Rep 2012; 61(RR-4):1-32.
Centers for Disease Control and Prevention. Viral hepatitis – CDC recommendations for specific populations and settings. Dostępne pod adresem: http://www.cdc.gov/hepatitis/populations/1945-1965.htm. Zaktualizowano 31 maja 2015 r. Accessed December 9, 2016.
Cacoub P, Gragnani L, Comarmond C, Zignego AL. Pozawątrobowe manifestacje przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Dig Liver Dis 2014;46(Suppl 5):S165-S173.
Ali A, Zein NN. Hepatitis C infection: a systemic disease with extrahepatic manifestations. Cleve Clin J Med 2005; 72:1005-1016.
Krajden M, Ziermann R, Khan A, et al. Qualitative detection of hepatitis C virus RNA: comparison of analytical sensitivity, clinical performance, and workflow of the Cobas Amplicor HCV test version 2.0 and the HCV RNA transcription-mediated amplification qualitative assay. J Clin Microbiol 2002; 40:2903-2907.
Centers for Disease Control and Prevention. Testing for HCV infection: an update of guidance for clinicians and laboratorians. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2013; 62:362-365. Dostępne na: http://www.cdc.gov/hepatitis/hcv/pdfs/hcv_graph.pdf. Dostęp 27 października 2016 r.
U.S. Department of Veterans Affairs. Badanie ilościowe Hepatitis C RNA. Dostępne na: http://www.hepatitis.va.gov/patient/hcv/diagnosis/labtests-RNA-quantitative-testing.asp. Dostęp 27 października 2016.
European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011; 55:245-264.
Puoti C, Guarisco R, Spilabotti L, et al. Should we treat HCV carriers with normal ALT levels? The '5Ws’ dilemma. J Viral Hepat 2012; 19:229-235.
Saadeh S, Cammell G, Carey WD, Younossi Z, Barnes D, Easley K. The role of liver biopsy in chronic hepatitis C. Hepatology 2001; 33:196-200.
AASLD-IDSA. HCV guidance: recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. Updated July 6, 2016. Dostępne pod adresem: www.hcvguidelines.org. Dostęp 31 października 2016 r.
Carey E, Carey WD. Nieinwazyjne testy w kierunku chorób wątroby, zwłóknienia i marskości: czy biopsja wątroby jest przestarzała? Cleve Clin J Med 2010; 77:519-527.
Lin ZH, Xin YN, Dong QJ, et al. Performance of the aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for the staging of hepatitis C-related fibrosis: an updated meta-analysis. Hepatology 2011; 53:726-736.
European Association for Study of Liver; Asociacion Latinoamericana para el Estudio del Higado. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hepatol 2015; 63:237-264.
Gara N Zhao X, Kleiner DE, et al. Discordance among transient elastography, aspartate aminotransferase to platelet ratio index, and histologic assessments of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11:303-308.
Talwalkar JA, Kurtz DM, Schoenleber SJ, et al. Ultrasound-based transient elastography for the detection of hepatic fibrosis: systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:1214-2020.
Myers RP, Pomier-Layrargues G, Kirsch R, et al. Feasibility and diagnostic performance of the FibroScan XL probe for liver stiffness measurement in overweight and obese patients. Hepatology 2012; 55:199-208.
Rockey D, Caldwell S, Goodman Z, Nelson RC, Smith AD; for the American Association for the Study of Liver Diseases. Biopsja wątroby. Hepatology 2009; 49:1017-1044.
Sebastiani G, Ghali P, Wong P, Klein MB, Deschenes M, Myers RP. Physicians’ practices for diagnosing liver fibrosis in chronic liver diseases: a nationwide, Canadian survey. Can J Gastroenterol Hepatol 2014; 28:23-30.
Bravo AA, Sheth SG, Chopra S. Liver biopsy. N Engl J Med 2001; 344:495-500.
Regev A, Berho M, Jeffers LJ, et al. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection. Am J Gastroenterol 2002; 97:2614-2618.
Younossi Z, Henry L. The impact of the new antiviral regimens on patient reported outcomes and health economics of patients with chronic hepatitis C. Dig Liver Dis 2014; 46(Suppl 5):S186-S196.
Rein DB, Wittenborn JS, Smith BD, Liffmann DK, Ward JW. Efektywność kosztowa, korzyści zdrowotne i koszty finansowe nowych terapii przeciwwirusowych dla wirusa zapalenia wątroby typu C. Clin Infect Dis 2015; 61:157-168.
Younossi ZM, Park H, Saab S, Ahmed A, Dieterich D, Gordon SC. Cost-effectiveness of all-oral ledipasvir/sofosbuvir regimens in patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection. Aliment Pharmacol Ther 2015; 41:544-563.
Younossi ZM, Park H, Dieterich D, Saab S, Ahmed A, Gordon SC. Ocena kosztów innowacji w porównaniu z wartością zysków zdrowotnych związanych z leczeniem przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C w Stanach Zjednoczonych: koszt opieki skorygowany o jakość. Medicine (Baltimore) 2016; 95:e5048.
Najafzadeh M, Andersson K, Shrank WH, et al. Cost-effectiveness of novel regimens for the treatment of hepatitis C virus. Ann Intern Med 2015; 162:407-419.
Morgan RL, Baack B, Smith BD, Yartel A, Pitasi M, Falck-Ytter Y. Eradication of hepatitis C virus infection and the development of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of observational studies. Ann Intern Med 2013; 158(5 Pt 1):329-337.
van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, et al. Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA 2012; 308:2584-2593.
Boscarino JA, Lu M, Moorman AC, et al; for the Chronic Hepatitis Cohort Study (CHeCS) Investigators. Predictors of poor mental and physical health status among patients with chronic hepatitis C infection: the Chronic Hepatitis Cohort Study (CHeCS). Hepatology 2015; 61:802-811.
Veldt BJ, Heathcote EJ, Wedemeyer H, et al. Sustained virologic response and clinical outcomes in patients with chronic hepatitis C and advanced fibrosis. Ann Intern Med 2007; 147:677-684.
Mallet V, Gilgenkrantz H, Serpaggi J, et al. Brief communication: the relationship of regression of cirrhosis to outcome in chronic hepatitis C. Ann Intern Med 2008; 149:399-403.
McGowan CE, Fried MW. Bariery w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C. Liver Int. 2012. Feb;32 Suppl 1:151-6.
Sofosbuvir-Velpatasvir. Lexi-Drugs. Lexicomp. Riverwoods, IL: Wolters Kluwer Health, Inc. Dostępne na: http://online.lexi.com. Accessed Oct 1, 2016.
Sofosbuvir-Ledipasvir. Lexi-Drugs. Lexicomp. Riverwoods, IL: Wolters Kluwer Health, Inc. Dostępne na: http://online.lexi.com. Dostęp 1 października 2016.
Epclusa (velpatasvir i sofosbuvir) tabletki . Foster City, CA: Gilead Sciences, Inc; June 2016.
Feld JJ, Jacobson C, Hézode T, et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 1, 2, 4, 5, and 6 infection. N Engl J Med. 2015; 373:2599-2607.
Harvoni (ledipasvir i sofosbuvir) tabletki . Foster City, CA: Gilead Sciences, Inc; październik 2014.
Maheshwari A, Ray S, Thuluvath PJ. Acute hepatitis C. Lancet 2008; 372:321-332.
Berenguer M, Ferrell L, Watson J, et al. HCV-related fibrosis progression following liver transplantation: increase in recent years. J Hepatol 2000; 32:673-684.
Verna EC, Abdelmessih R, Salomao MA, Lefkowitch J, Moreira RK, Brown RS Jr. Cholestatic hepatitis C following liver transplantation: an outcome-based histological definition, clinical predictors, and prognosis. Liver Transpl 2013; 19:78-88.
Sreekumar R, Gonzalez-Koch A, Maor-Kendler Y, et al. Early identification of recipients with progressive histologic recurrence of hepatitis C after liver transplantation. Hepatology 2000; 32:1125-1130.
Fabrizi F, Martin P, Messa P. New treatment for hepatitis c in chronic kidney disease, dialysis, and transplant. Kidney Int 2016; 89:988-994.
Limketkai BN, Mehta SH, Sutcliffe CG, et al. Relationship of liver disease stage and antiviral therapy with liver-related events and death in adults coinfected with HIV/HCV. JAMA 2012; 308:370-378.
Weltman MD, Brotodihardjo A, Crewe EB, et al. Coinfection with hepatitis B and C or B, C and delta viruses results in severe chronic liver disease and responds poorly to interferon-alpha treatment. J Viral Hepat 1995; 2:39-45.
FDA Drug Safety Communication: FDA ostrzega o ryzyku reaktywacji zapalenia wątroby typu B u niektórych pacjentów leczonych bezpośrednio działającymi lekami przeciwwirusowymi na zapalenie wątroby typu C. U.S. Food and Drug Administration. Dostępne pod adresem: http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm522932.htm. Opublikowano 4 października 2016 r. Dostęp 5 października 2016.
U.S. Department of Veteran’s Affairs. Wirusowe zapalenie wątroby typu C i alkohol. Dostępne na: http://www.hepatitis.va.gov/provider/reviews/alcohol.asp. Accessed November 21, 2016.
Monto A, Patel K, Bostrom A, et al. Risks of a range of alcohol intake on hepatitis C-related fibrosis. Hepatology 2004; 39:826-834.
Tran T, Ahn J, Reau N. ACG clinical guideline: liver disease and pregnancy. Am J Gastroenterol 2016; 111:176-194.
Centers for Disease Control. Zalecenia dotyczące zapobiegania i kontroli zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) oraz chorób przewlekłych związanych z HCV. MMWR Recomm Rep 1998; 47:1-39.
Ferrucci LM, Bell BP, Dhotre KB, et al. Complementary and alternative medicine use in chronic liver disease patients. J Clin Gastroenterol 2010; 44:e40-e45.
Ahmed-Belkacem A, Ahnou N, Barbotte L, et al. Silibinin and related compounds are direct inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase. Gastroenterology 2010; 138:1112-1122.
Rambaldi A, Jacobs BP, Gluud C. Milk thistle for alcoholic and/or hepatitis B or C virus liver diseases. Cochrane Database Syst Rev 2007; 4:CD003620.
National Center for Complementary and Integrative Health. Hepatitis C: a focus on dietary supplements. Dostępne pod adresem: http://nccam.nih.gov/health/hepatitisc/hepatitiscfacts.htm?nav=gsa. Zaktualizowano listopad 2014. Accessed November 4, 2016.
Sublette VA, Douglas MW, McCaffery K, George J, Perry KN. Psychological, lifestyle and social predictors of hepatitis C treatment response: a systematic review. Liver Int 2013; 33:894-903.

Disclosures

Neal Mehta, MD; nothing to disclose. William Carey, MD; nic do ujawnienia. Naim Alkhouri, MD; nic do ujawnienia. Robert S. O’Shea, MD, MSCE; nic do ujawnienia.