Ms. A jest 44-letnią kobietą o europejskim pochodzeniu, która uczestniczyła w naszym badaniu genomowym skupiającym się na pacjentach z przewlekłymi objawami psychotycznymi niereagującymi na ≥ 3 próby leczenia lekami przeciwpsychotycznymi o odpowiedniej dawce i czasie trwania (tj, objawy psychotyczne oporne na leczenie, TRS)29. Osoby, u których leczenie klozapiną jest również nieskuteczne, określa się jako ultra TRS30. Pani A została wybrana do badania ze względu na liczne cechy atypowe, w tym objawy psychotyczne występujące w dzieciństwie i ultra-TRS. Wszystkie procedury badawcze zostały zatwierdzone przez Komitet ds. Ochrony Ludzi w Drexel University College of Medicine, a pani A wyraziła pisemną świadomą zgodę. Protokół pozwalał na zwrot wyników i ponowny kontakt z uczestnikiem. Wszystkie aspekty jej udziału w tym badaniu zostały omówione z jej leczącymi psychiatrami i rzecznikiem praw pacjenta.
Historia rozwojowa i psychiatryczna
Tabela 1 zawiera szczegółowy przegląd istotnych wydarzeń życiowych, rozwoju i przebiegu choroby (na podstawie przeglądu obszernej dokumentacji medycznej i wywiadów z jej zespołem leczącym i biologiczną matką). Matka była pierworódką i w wieku kilkunastu lat w chwili porodu. Zaprzeczyła spożyciu etanolu, nikotyny lub nielegalnych narkotyków podczas ciąży. Pani A urodziła się w terminie bez komplikacji.
Pani A wykazywała DD (np. chodzenie, mówienie), miała nawracające ostre napady złości, obszerne rozmowy z „wyimaginowanymi przyjaciółmi” i możliwe halucynacje słuchowe w wieku 5 lat. Zaburzenia rozwoju i zachowania stały się coraz bardziej widoczne, gdy pani A zaczęła uczęszczać do szkoły podstawowej, co spowodowało, że została umieszczona w rodzinie zastępczej i objęta nauczaniem specjalnym. Od 9 do 12 roku życia przebywała w państwowej placówce dla dzieci i młodzieży. W tej placówce opisywano ją jako łatwo ulegającą frustracji, co prowadziło do napadów złości i często „cofania się do poziomu trzylatka”. W dokumentacji medycznej opisano „dziwaczne chichoty lub wydawanie dźwięków jak zwierzęta” oraz wizje aniołów, które „mówiły do mnie miłe rzeczy”. Często wyrażała myśli o zabiciu siebie, angażowała się w zachowania autodestrukcyjne wysokiego ryzyka i często znajdowano ją pod łóżkiem udającą, że nie żyje.
Po zamknięciu państwowej instytucji dla dzieci i młodzieży, została przeniesiona do opieki zastępczej i uczęszczała na zajęcia z edukacji specjalnej do 18 roku życia, kiedy to zrezygnowała z tych usług. Została przyjęta do państwowego długoterminowego zakładu psychiatrycznego dla dorosłych, gdzie przebywała nieprzerwanie od 18 do 26 roku życia. Ze względu na stanowy nakaz redukcji instytucji, została wypisana do ośrodka społecznego, gdzie przebywała w wieku 26-34 lat. W tym czasie wymagała 18 hospitalizacji psychiatrycznych i ostatecznie została ponownie przyjęta do szpitala stanowego, gdzie przebywała nieprzerwanie od 34-44 roku życia.
Historia leczenia
Pani A po raz pierwszy otrzymała haloperidol (20 mg dziennie) w wieku 7 lat. Przed ukończeniem 18 lat była leczona haloperidolem, flufenazyną, tiorydazyną, tiotyksenem, trifluoperazyną, chlorpromazyną, mezorydazyną i loxapiną. Rycina 1 podsumowuje czas trwania i dawki leków psychotropowych przepisanych podczas przedłużonych hospitalizacji w wieku dorosłym: klozapina, trzy inne atypowe leki przeciwpsychotyczne, wiele typowych leków przeciwpsychotycznych, lit, cztery leki przeciwdrgawkowe, pięć leków przeciwdepresyjnych i wiele leków anksjolitycznych. W wieku 35 lat rozpoczęto podawanie klozapiny, przy stabilnych wartościach WBC i ANC przez około 3 lata, ale bez większych korzyści klinicznych. W wieku 38 lat klozapina została odstawiona z powodu nagłego spadku bezwzględnej liczby neutrofilów (4,0 do 2,3/mm3), ale udało się ją ponownie włączyć w wieku 41 lat z minimalną skutecznością. Polifarmacja wzrastających dawek przyniosła niewiele wyraźnych korzyści klinicznych.
Używając szpitalnego elektronicznego rejestru aptecznego, zestawiono dawki każdego leku psychiatrycznego na tydzień. Osią X jest wiek, a każdy rok składa się z 52 cienkich, tygodniowych plasterków. Oś Y pokazuje szerokie klasy leków, a pionowe sekcje w obrębie każdej klasy pokazują konkretne leki. Kolor każdego pionowego wycinka przedstawia stosunek przepisanej ilości leku do „zdefiniowanej dawki dziennej” określonej przez Światową Organizację Zdrowia dla każdego leku (od bardzo jasnej do bardzo ciemnej czerwieni, przy czym dwa najciemniejsze kolory pokazują stosunek >1 lub przekroczenie tej zdefiniowanej dawki dziennej). Pani A otrzymała znaczne dawki: klozapiny, trzech innych atypowych leków przeciwpsychotycznych i wielu typowych leków przeciwpsychotycznych (w wywiadzie podano tylko chlorpromazynę); litu; czterech leków przeciwdrgawkowych; pięciu leków przeciwdepresyjnych i wielu leków anksjolitycznych. Strzałka i linia przerywana wskazuje przybliżony czas ponownego skonceptualizowania się.
Przeszły wywiad medyczny/chirurgiczny
Cukrzyca typu 2, nadciśnienie tętnicze, przewlekła obturacyjna choroba płuc, obrzęk zależny, choroba refluksowa przełyku, niedoczynność tarczycy (w remisji), przewlekłe zaparcia, w przeszłości wysięk opłucnowy płuca prawego (ustąpił), ostra niewydolność nerek przypisywana wankomycynie i toksyczności litu; operacja korekcji zeza.
Historia rodzinna
Babka ojczysta miała rozpoznaną schizofrenię i popełniła samobójstwo.
Badania laboratoryjne
Tomografia komputerowa głowy bez kontrastu w wieku 41 lat była bez zmian. Nieprawidłowe EEG zostało wspomniane w jej notatkach z przebiegu choroby, ale raport nie był dostępny. Jak pokazano w tabeli 1, funkcjonowanie poznawcze pani A. oceniano31 między 6 a 14 rokiem życia i udokumentowano ID z wynikami IQ w pełnej skali 65-75. Oceniliśmy funkcjonowanie poznawcze pani A. w wieku 44 lat za pomocą Skali Inteligencji Dorosłych Wechslera III32 i stwierdziliśmy IQ werbalne na poziomie 62, IQ wykonawcze na poziomie 56 i IQ w pełnej skali na poziomie 61 (Tabela S1). Wartości te są zgodne z ID i wydają się w przybliżeniu stabilne w czasie.
Badanie fizyczne
Pani A została zbadana przez neurologa behawioralnego (ML). Przedstawiała się jako kobieta z nadwagą, z prostymi jasnymi włosami, szerokimi ustami, krzywymi zębami i prognatyzmem szczękowym, była swobodnie ubrana w luźną odzież. Była skłonna do współpracy z badającym, a jej zachowanie i afekt przypominały dzieci. Uparcie myślała o jedzeniu, swoim apetycie i odgłosach z żołądka i kilka razy zaniepokoiła się, że może nie zdążyć na posiłek. Mówiła wyraźnie, bez dyzartrii i utrzymywała dobry kontakt wzrokowy. Swój nastrój określiła jako „całkiem dobry”. Miała sporadyczne spojrzenia; nie było jasne, czy było to zachowanie, napad nieobecności lub czy reagowała na bodźce wewnętrzne. Zaprzeczyła halucynacjom słuchowym lub wzrokowym.
W Mini Mental Status Examination33 uzyskała wynik 25/30. Jej próba narysowania tarczy zegara wykazała braki w planowaniu i błędnie rozmieszczone wskazówki. Była w stanie zidentyfikować 2/5 emocji poprawnie w zadaniu rozpoznawania emocji twarzy Penn34. Jej język był płynny, bez dysleksji powierzchniowej; jednakże, wykazywała konkretność i brak uwagi na szczegóły podczas opisywania wspólnego obrazu (obraz plaży).
Badanie neurologiczne było bez zastrzeżeń, z wyjątkiem łagodnie zwiększonego napięcia z augmentacją w nadgarstkach, szybkich symetrycznych głębokich odruchów ścięgnistych z niemą reakcją podeszwową i łagodnym drżeniem czynnościowym bez dysmetrii w testach palec-nos. Miała nieco szeroki chód, nie była w stanie chodzić w tandemie i miała trudności ze staniem ze stopami blisko siebie.
Analizy genetyczne
Genomowe DNA zostało wyekstrahowane z próbki obwodowej krwi żylnej i genomowe genotypy SNP uzyskane przy użyciu Illumina Global Screening Array (v1.0, GSA-24z1-0_C1) według standardowych protokołów. CNVs zostały nazwane przy użyciu PennCNV35. Ta analiza klasy badawczej zidentyfikowała dużą, wysoce wiarygodną, jednokopijną delecję na 15q11.2, regionie silnie związanym z ryzykiem wielu zaburzeń neurorozwojowych. Obecność klinicznie istotnej, rzadkiej patogennej CNV została potwierdzona za pomocą porównawczej hybrydyzacji genomu Agilent w laboratorium z certyfikatem CLIA (Allele Diagnostics, Spokane WA): delecja CNV na chr15:22.82-23.09 Mb (budowa genomu hg19), znana również jako zespół delecji 15q11.2 BP1-BP2 (Burnside-Butler)27,28. Cechy kliniczne stwierdzone u pani A, które były zgodne z tymi opisywanymi w zespole Burnside-Butlera, obejmowały opóźniony rozwój psychomotoryczny i rozwój mowy, identyfikację, nieprawidłowe zachowania impulsywne (w tym pica), objawy psychotyczne i możliwe napady. Inne cechy obejmowały historię nawracających infekcji górnych dróg oddechowych, zeza i nieregularne uzębienie. Badanie CLIA wykazało dodatkowy wariant o niepewnym znaczeniu (delecja 698 kb w 2q12.3 od chr2:108.54-109.24 Mb, hg19) zawierający sześć genów kodujących białka (SULT1C4, GCC2 i LIMS1 ulegają ekspresji w mózgu, a SLC5A7, SULT1C3 i SULT1C2 nie). Żaden z tych genów nie został powiązany z jakimkolwiek zaburzeniem psychicznym w najnowszych rzadkich badaniach CNV lub badaniach asocjacyjnych obejmujących cały genom.
Kliniczny przebieg
Tuż przed udziałem pani A w badaniu genetycznym, jej zespół terapeutyczny rozpoczął rekonceptualizację jej diagnozy i leczenia. Z farmakologicznego punktu widzenia, celem terapii było usunięcie niepotrzebnych leków, które mogły przyczynić się do dysregulacji zachowania lub akatyzji (tj. zminimalizowanie benzodiazepin i typowych leków przeciwpsychotycznych). Wydawało się, że pacjentka odnosi korzyści z tych interwencji, jednak mogła tylko częściowo zaangażować się w interwencje behawioralne z powodu nieuwagi, obsesyjnych myśli i ograniczonego przetwarzania poznawczego. Podano jej lek stymulujący, który był dobrze tolerowany i spowodował poprawę uwagi. Z powodu powtarzających się przedmiesiączkowych objawów nastroju, pacjentka zaczęła przyjmować doustny środek antykoncepcyjny, który według niej i personelu zmniejszył drażliwość i niepokój.
Interwencje behawioralne koncentrowały się na wzmacnianiu umiejętności adaptacyjnych, radzeniu sobie z frustracją za pomocą technik terapeutycznych gestalt i zapewnieniu spójnego środowiska (pozornie niewielkie zakłócenia codziennej rutyny często prowadziły do samobójstwa i pogorszenia stanu klinicznego). Pani A codziennie kontaktowała się z terapeutą w celu nawiązania sojuszu terapeutycznego i wzmocnienia podstawowych strategii radzenia sobie. Biorąc pod uwagę jej znaczny lęk przed zmianą i poleganie na obserwacji 1:1, uznano, że być może najlepszą strategią będzie wyjaśnienie pacjentce, że terapia 1:1 będzie interwencją długoterminową i mało prawdopodobne jest, aby zmieniła się przez dłuższy czas. Terapia koncentrowała się na strategiach wzmacniających niezależność, takich jak poszukiwanie wsparcia, werbalizowanie jej zmagań oraz refleksja nad pozytywnymi i negatywnymi stronami jej codziennych działań. Rozpoczęto stopniowe zmniejszanie udziału w zajęciach 1:1 (np. uczestnictwo w grupie lub zajęciach bez personelu 1:1), a następnie zwiększanie odległości od personelu 1:1 i przebywanie w świetlicy bez personelu przez coraz dłuższe okresy czasu. Chociaż nadal zdarzają się epizody wybuchów emocjonalnych (np. krzyki i uderzenia głową prowadzące do obserwacji 1:1 i podawania leków w nagłych wypadkach), zostały one znacznie złagodzone. W czasie pisania tego tekstu, pani A regularnie uczęszczała na grupowe wyjścia rekreacyjne i planowany był wypis ze szpitala.
Za zgodą pani A, zespół terapeutyczny został poinformowany o delecji 15q11.2 (BP1-BP2). Zespół terapeutyczny stwierdził, że wiedza o patogennej, rzadkiej CNV dostarczyła użytecznego wczesnego wsparcia dla ich ponownej konceptualizacji pierwotnej diagnozy pani A. jako bardziej wszechogarniającej DD i ID niż głównie psychozy.
.