December 28, 2020, by NCI Staff
Obraz MRI guza mózgu z dużym obrzękiem wokół niego.
Stosowanie sterydów do zarządzania objawami guzów mózgu, takich jak gromadzenie się płynu w mózgu, może ograniczać skuteczność leków immunoterapeutycznych przeciwko tym guzom, nowe badanie sugeruje.
Leki immunoterapeutyczne znane jako inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego były skuteczne dla niektórych pacjentów z niektórymi rodzajami raka, w tym czerniaka i raka płuc. Ale te leki ogólnie nie były skuteczne przeciwko guzom mózgu, w tym glioblastoma, najczęstszy rodzaj guza mózgu.
Niektóre badania sugerowały, że stosowanie sterydu deksametazonu w leczeniu objawów guza mózgu może utrudniać skuteczność leków immunoterapeutycznych w leczeniu glioblastomy. Nowe badanie dodaje się do tych dowodów.
Używając dwóch różnych mysich modeli glejaka, badacze odkryli, że myszy, które otrzymywały sterydy i immunoterapię nie żyły tak długo, jak myszy leczone samą immunoterapią, donieśli 25 listopada w Clinical Cancer Research.
Gdy badacze przeanalizowali dane 163 pacjentów z glejakiem, którzy otrzymywali inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego w ramach badań klinicznych lub na zasadzie współczucia w Dana-Farber Cancer Institute, znaleźli podobne wyniki: Stosowanie deksametazonu wiązało się z krótszym przeżyciem.
„Wiemy, że steroidy mają potencjalne skutki uboczne, ale nasze odkrycia sugerują, że mają one również szkodliwe skutki w postaci zmniejszenia odpowiedzi immunologicznej organizmu przeciwko guzowi”, powiedział David Reardon, M.D., dyrektor kliniczny Dana-Farber’s Center for Neuro-Oncology, który kierował badaniami.
„Nasze wyniki wskazują, że stosowanie sterydów u pacjentów z glioblastomą, którzy otrzymują immunoterapię musi być bardzo rozważne,” powiedział dr Reardon. „Zalecalibyśmy, aby tacy pacjenci byli umieszczani na najniższej dawce deksametazonu przez najkrótszy możliwy okres czasu”.
Dexamethasone and Brain Tumors
Dexamethasone is a highly effective drug for managing symptoms associated with brain tumors, including headaches and weakness, noted Dr. Reardon. Jest to supresor immunologiczny, który również zmniejsza stan zapalny. „Deksametazon jest naprawdę jedynym steroidem, który może skutecznie zmniejszyć reakcje zapalne w mózgu, aby pomóc naszym pacjentom,” powiedział.
Niektórzy pacjenci otrzymują deksametazon, aby zapobiec zapaleniu w mózgu i pozostają na leku bezterminowo. Ale, na podstawie nowych ustaleń, może to być czas, aby ponownie ocenić, jak deksametazon jest stosowany w raku mózgu, naukowcy sugerują.
„To badanie podkreśla znaczenie zrozumienia, jak leki, których używamy do leczenia pacjentów z rakiem wpływają na układ odpornościowy,” powiedział Masaki Terabe, Ph.D., badacz w NIH Neuro-Oncology Branch, który nie był zaangażowany w badania.
Jeśli układ odpornościowy jest stłumiony w wyniku leczenia deksametazonem, kontynuował dr Terabe, „wtedy leczenie pacjenta lekiem, który jest zaprojektowany, aby ułatwić reakcję immunologiczną przeciwko rakowi, nie będzie skuteczne.”
In Mice and Humans, Steroids Dampen Immune Response
W swoim badaniu naukowcy użyli dwóch różnych mysich modeli glejaka – jednego, który ma tendencję do reagowania na immunoterapię i drugiego, który nie ma takiej tendencji. Jak zauważyli autorzy badania, drugi model dokładniej oddaje zachowanie glejaka u ludzi.
Badacze chcieli jednak sprawdzić, czy sterydy zmniejszą odpowiedź na immunoterapię nawet u myszy z guzami mózgu, które mają tendencję do reagowania na immunoterapię, wyjaśnił dr Reardon. Lecząc niektóre myszy deksametazonem i immunoterapią, a inne samą immunoterapią, stwierdzili, że odpowiedź była twierdząca.
A ponieważ radioterapia jest standardowym sposobem leczenia glioblastomy, badacze również poddali oba modele myszy radioterapii i immunoterapii. Wśród tych myszy, stosowanie deksametazonu okazało się być związane ze zmniejszoną przeżywalnością.
W uzupełnieniu do badań na myszach, badacze przeanalizowali dane 163 pacjentów z glejakiem, którzy otrzymali immunoterapię w Dana-Farber, aby określić, które czynniki były związane z wynikami pacjentów. Mniej więcej jedna trzecia tych pacjentów otrzymywała również deksametazon.
„Stosowanie deksametazonu było najsilniejszym negatywnym czynnikiem ryzyka dla przeżycia całkowitego”, powiedział dr Reardon. Zastrzegł, że wyniki badań muszą być potwierdzone w prospektywnym badaniu klinicznym.
Potencjalne mechanizmy biologiczne
Glejoblastoma może uniknąć wykrycia przez układ odpornościowy na wiele sposobów, zauważył dr Reardon. „Jeśli deksametazon jeszcze bardziej upośledza układ odpornościowy, to lecząc pacjentów tym lekiem, strzelalibyśmy sobie w stopę”.
Aby zidentyfikować potencjalne mechanizmy biologiczne, które mogłyby wyjaśnić, jak deksametazon upośledza odpowiedź immunologiczną przeciwko guzom, badacze skupili się na komórkach odpornościowych zwanych limfocytami T, które są krytyczne dla odpowiedzi immunologicznych przeciwko guzom.
Traktowanie obu modeli myszy deksametazonem doprowadziło do zmniejszenia liczby komórek T u zwierząt. „Jeśli jest mniej tych komórek T, które mogą wywołać odpowiedź immunologiczną przeciwko guzowi, to układowi odpornościowemu trudniej będzie zaatakować guz i zapewnić pacjentom korzyści terapeutyczne” – powiedział dr Reardon.
Badania na myszach wskazały również, że deksametazon może upośledzać zdolność komórek T do generowania odpowiedzi immunologicznych. „Steroid może wpływać zarówno na ilość, jak i na jakość odpowiedzi komórek T” – zauważył dr Reardon.
Powiązane odkrycie – że steroidy mogą wpływać na rozwój komórek T – zostało zgłoszone w badaniu z 2018 r. prowadzonym przez Marka Gilberta, M.D., szefa NIH Neuro-Oncology Branch. Podawanie steroidów przed immunoterapią „może stępić generowanie odpowiedzi przeciwnowotworowej”, stwierdzili ci badacze.
Przyszłe wyzwania
Nowe badanie, powiedział dr Gilbert, „ma krytyczne znaczenie dla dziedziny neuroonkologii i może przynieść bardzo potrzebne zmiany w projektowaniu przyszłych prób immunoterapii guzów mózgu.”
Badania te mogłyby pomóc w określeniu najlepszego czasu w trakcie leczenia do podawania steroidów. To może być przypadek , że to jest lepsze czekać by podać steroidy aż po odpowiedzi immunologicznej rozwinęło się, Dr. Reardon zauważył, ale on dodał , że więcej badań jest potrzebnych.
Innym wyzwaniem będzie opracowanie alternatywnych metod leczenia zapalenia w mózgu, które nie wpływają na odpowiedź immunologiczną. „Jednym z głównych przesłań naszego badania jest to, że potrzebujemy nowych sposobów zarządzania objawami u naszych pacjentów, które nie wpływają na odpowiedź immunologiczną,” powiedział Dr. Reardon.
.