Profil bezpieczeństwa i tolerancji bilastyny w przewlekłej pokrzywce u dzieci

Farmakologiczne podstawy stosowania leków przeciwhistaminowych

Degranulacja aktywnych komórek tucznych jest patofizjologiczną podstawą powstawania świstów i obrzęku naczynioruchowego, . Prowadzi ona do uwolnienia histaminy i innych mediatorów zapalenia, takich jak czynnik aktywujący płytki krwi i cytokiny, a także powoduje aktywację nerwów czuciowych, rozszerzenie naczyń krwionośnych i wynaczynienie osocza oraz rekrutację komórek do zmian pokrzywkowych. W wielu objawach pokrzywki pośredniczą przede wszystkim działania histaminy na receptory H1 zlokalizowane na komórkach śródbłonka (bączek), na nerwach czuciowych (neurogenne zaostrzenie i świąd), w komórkach ośrodkowego układu nerwowego, komórkach mięśni gładkich (naczyń krwionośnych i układu oddechowego), chondrocytach, hepatocytach, dendrocytach, monocytach, neutrofilach i limfocytach. Za stałym stosowaniem leków przeciwhistaminowych H1 w pokrzywce przewlekłej przemawiają nie tylko wyniki badań klinicznych, ale także mechanizm działania tych leków, które są odwrotnymi agonistami o preferencyjnym powinowactwie do stanu nieaktywnego receptora histaminowego H1 i stabilizują go w tej konformacji, przesuwając równowagę w kierunku stanu nieaktywnego. Leki przeciwhistaminowe H1 drugiej generacji są lekami pierwszego wyboru ze względu na ich korzystny profil tolerancji i długi czas działania. Pacjentów należy pouczyć, aby przyjmowali lek codziennie, a nie na żądanie .

Farmakologia, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bilastyny

Profile farmakologiczne

Bilastyna została wykazana in vitro jako lek o znacznej selektywności/wysokim powinowactwie do receptorów histaminowych H1 oraz o długim czasie przebywania w receptorze histaminowym H1, co może tłumaczyć wydłużony czas działania. Bilastyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym. . Ma niski potencjał interakcji metabolicznych lek-lek, ponieważ nie wchodzi w znaczące interakcje z systemem enzymów CYP in vitro i nie ulega znaczącemu metabolizmowi u ludzi . W teście wheal and flare na zdrowych ochotnikach, początek działania bilastyny wystąpił w ciągu 1 h, a zmniejszenie uczucia świądu było lepsze niż desloratadyny (p < 0,05) i dla rupatadyny (p < 0,01). Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób w podeszłym wieku, co ogólnie potwierdza dobry profil tolerancji. Bilastyna ma wysokie powinowactwo do pompy efflux P-gP, a efekt ten ogranicza przechodzenie przez barierę krew-mózg i ogranicza potencjał uspokojenia. PET (pozytonowa tomografia emisyjna) wykazała, że bilastyna ma zajęcie receptorów H1 w mózgu (H1RO) bliskie 0% i dlatego może być uważana za „niepenetrujący mózgu lek przeciwhistaminowy”. Obłożenie mózgowych receptorów histaminowych H1 przez różne leki przeciwhistaminowe przedstawiono na rycinie 1. Bilastyna ma potencjał do nieistotnego działania na ośrodkowy układ nerwowy.

Dane z badań u dorosłych

Skuteczność w przewlekłej pokrzywce

Skuteczność bilastyny w leczeniu pokrzywki wykazano w randomizowanym badaniu klinicznym u dorosłych pacjentów . Zarówno bilastyna, jak i lewocetyryzyna były istotnie skuteczniejsze niż placebo pod względem zmniejszenia średniego całkowitego wyniku objawów, TSS, liczby bąbli i maksymalnego rozmiaru bąbli oraz wyniku w skali Dermatology Life Quality Index (DLQI). Ponadto dyskomfort związany z pokrzywką (p < 0,001 dla zmiany od dnia 0 do dnia 28 i p < 0,001 dla bilastyny/lewocetyryzyny vs placebo) i zaburzenia snu (p < 0,001 dla bilastyny/lewocetyryzyny vs placebo, przy użyciu testu Chi kwadrat) były znacząco zmniejszone po leczeniu bilastyną lub lewocetyryzyną w porównaniu z placebo. Skuteczność bilastyny była również oceniana w porównaniu z placebo i utrzymywana do 52 tygodni w badaniu otwartym u japońskich pacjentów z przewlekłą pokrzywką .

Bezpieczeństwo i tolerancja

W przypadku bilastyny korzystny profil bezpieczeństwa obserwowano w badaniach klinicznych i w badaniach rzeczywistych zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Po pierwsze, zauważono brak sedacji, zgodnie z oczekiwaniami dla leku o H1RO bliskim 0% i uważanego za „nie penetrujący mózgu lek przeciwhistaminowy” .

Przegląd danych dotyczących bezpieczeństwa z dobrze zaprojektowanych badań klinicznych, opublikowanych przed 2011 r., obejmował ponad 3000 leczonych pacjentów lub ochotników i wykazał, że bilastyna spełniała wymagania długotrwałej, skutecznej i bezpiecznej terapii. Ponadto Yagami i wsp. ocenili długoterminowe bezpieczeństwo stosowania bilastyny w dawce 20 mg na dobę przez okres do 52 tygodni u pacjentów z pokrzywką .

Ponieważ działanie na OUN jest głównym problemem związanym z tolerancją leków przeciwhistaminowych, w dalszych badaniach badano pewne szczególne warunki i czynności, które można napotkać w warunkach rzeczywistych lub mogą być ważne ze względów zawodowych lub akademickich i mogą być związane z centralnymi receptorami H1-histaminowymi. Badania te wykazały, że bilastyna nie zakłóca wydajności u dorosłych w wielu różnych czynnościach (takich jak prowadzenie pojazdów, jednoczesne podawanie z alkoholem, hipobaryczne warunki hipoksyjne). Ten profil CNS u dorosłych sugeruje, że bilastyna może być lekiem odpowiednim również dla dzieci, które potrzebują, aby uwaga nie była upośledzona przez terapię. Ponadto, w badaniach klinicznych, bilastyna nie była związana z żadnym klinicznie istotnym wydłużeniem odstępu QTc.

Dane z badań pediatrycznych

Te uspokajające dane dotyczące bezpieczeństwa u dorosłych skłoniły do dalszych badań w populacji pediatrycznej i opracowano plan badań pediatrycznych zgodnie z wymaganiami Komitetu Pediatrycznego Europejskiej Agencji Leków. Spośród leków przeciwhistaminowych drugiej generacji tylko bilastyna i rupatadyna były badane w ramach takiego planu. Przeprowadzono badanie kliniczne fazy III, podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane placebo, w grupach równoległych, w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji bilastyny w dawce 10 mg raz na dobę u dzieci w wieku 2-11 lat z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa i spojówek lub CU . Kilka badań, mających na celu określenie wskazań pediatrycznych, przeprowadzono również dla cetyryzyny, lewocetyryzyny, desloradyny, feksofenadyny i loratadyny lub rupatadyny; w przypadku stosowania pediatrycznego lokalne organy regulacyjne nadal decydują o minimalnym wieku, który może wynosić od 6 miesięcy do 12 lat dla tego samego leku, w zależności od kraju.

Aby potwierdzić odpowiednią dawkę w populacji pediatrycznej, zastosowano podejście semi-mechanistyczne w celu przewidzenia farmakokinetyki bilastyny u dzieci, zakładając taką samą farmakodynamikę, jak opisana u dorosłych. Przeprowadzanie badań ustalania dawki u dzieci nie zawsze jest etyczne lub wykonalne, szczególnie w młodszym wieku. Co ważne, to właśnie w tej ostatniej grupie dawkowanie może być najbardziej nieadekwatne, jeśli nie uwzględni się procesów dojrzewania. Model został wykorzystany do symulacji ewolucji w czasie stężenia leku w osoczu oraz efektów świądu i zaostrzenia po podaniu kilku dawek. Symulacje poparły wybór dawki 10 mg/dobę u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat .

Dawka została wybrana na podstawie wcześniejszego modelowania, które zostało dodatkowo potwierdzone przez pediatryczne badanie farmakokinetyczne, w którym ustalono, że dawka 10 mg bilastyny u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat zapewniała równoważną ekspozycję ogólnoustrojową jak dawka 20 mg u dorosłych . Do badania włączono chłopców i dziewczęta w wieku od 2 do 11 lat, z udokumentowanym wywiadem w kierunku alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa i spojówek lub CU oraz z objawami klinicznymi w momencie rozpoczęcia badania; po przeprowadzeniu badań przesiewowych 509 uczestników poddano randomizacji. Bilastyna 10 mg w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej (n = 260) lub placebo (n = 249) była podawana raz na dobę rano, na czczo, przez 12 tygodni. Główną zmienną analizy był odsetek dzieci w każdej grupie leczenia, u których w trakcie badania nie wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (ang. treatment-emergent adverse events, TEAEs). Ocena senności/sedacji za pomocą Pediatric Sleep Questionnaire (PSQ) należała do zmiennych drugorzędowych. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupami leczenia pod względem częstości występowania TEAEs lub powiązanych TEAEs w populacji ogółem lub w podgrupach wiekowych. Większość powiązanych TEAEs miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Wyniki PSQ dotyczące senności/sedacji zmniejszyły się nieznacznie od wartości wyjściowej do 12. tygodnia zarówno w grupie przyjmującej bilastynę w dawce 10 mg, jak i w grupie placebo (ryc. 2). Różnice między grupami nie były istotne statystycznie dla wyniku całkowitego ani dla wyników w poszczególnych domenach .

Relevance of the non-sedating profile for children

Nadmierna senność w ciągu dnia (EDS) i związane z nią problemy z uczeniem się, uwagą/nadpobudliwością i zachowaniem, w próbie populacji ogólnej 1500 dzieci okazały się być głównie przejawem współistniejącej choroby, w tym alergii, a nie tylko wynikiem obiektywnie słabego snu . Rzeczywiście, objawy alergii mogą mieć szkodliwy wpływ na funkcje poznawcze. Leczenie pokrzywki, zgodnie z zaleceniami aktualnych wytycznych, ma na celu długotrwałą kontrolę objawów i dobre samopoczucie pacjenta. W przypadku dzieci oznacza to, że należy pomóc im spać spokojnie i unikać stresu związanego z chorobą, który może negatywnie wpływać na wyniki w szkole i zachowanie.

Samo leczenie pokrzywki nie może kolidować z codziennym życiem i osiągnięciami szkolnymi. Dlatego bardzo ważne jest, aby CU była leczona aż do stałej kontroli objawów i aby w tej grupie wiekowej stosowano leki przeciwhistaminowe o działaniu nieosłaniającym. Leki przeciwhistaminowe pierwszej generacji mają silne działanie uspokajające, a także leki drugiej generacji mogą niekorzystnie wpływać na czujność i uwagę. Bilastyna ma bardzo niskie ryzyko wywoływania senności, co sugerują dane farmakologiczne i co wykazano w badaniach klinicznych zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, co czyni ten lek odpowiednim lekiem dla dzieci uczęszczających do szkoły

Senność nie może być wywoływana przez leczenie, ponieważ ma istotny niekorzystny wpływ na uczenie się, nastrój i jakość życia. Znaczenie tej kwestii zostało dokładnie zbadane w kohorcie włoskich dzieci ze szkół podstawowych. Stwierdzono istotne pogorszenie wyników w zadaniu złożonym od połowy rana, równolegle ze wzrostem senności, a istotne korelacje stwierdzono między subiektywną sennością a wynikami złożonymi we wszystkich punktach. Jak wspomniano wcześniej, Calhoun i wsp. wykazali związek między EDS a zgłaszanymi przez rodziców problemami z uczeniem się, uwagą/nadpobudliwością i zachowaniem w ogólnej próbie populacji dzieci w wieku 6-12 lat. Dzieci poddano 9-godzinnemu polisomnogramowi, kompleksowym testom neurokognitywnym i skalom oceny przez rodziców. Wyniki sugerują, że EDS upośledzał zdolność młodych dzieci w wieku szkolnym do zwracania uwagi (np. koncentracja, słuchanie i rozproszenie) oraz poziom aktywności (np. nadmierna aktywność), a efekt ten był na tyle duży, że był wykrywany i zgłaszany przez rodziców. Problemy z nauką zostały zgłoszone przez 57% rodziców, których dzieci miały EDS, co sugeruje, że im bardziej były one senne, tym większe było ryzyko trudności w nauce, niekompletnych i niezorganizowanych prac szkolnych, niskich ocen oraz problemów z czytaniem, pisaniem i arytmetyką. Było to zgodne z wcześniejszymi doniesieniami .

Oprócz problemów z nauką i uwagą/nadpobudliwością, problemy z zachowaniem (np. drażliwość i agresja) były związane z EDS .

Wreszcie, zarówno CU, jak i jego leczenie mogą wywoływać senność, a efekt ten może zakłócać uczenie się i czynności poznawcze. W oparciu o dane uzyskane u dorosłych, bilastyna została dopuszczona do leczenia dzieci z CU przez długi okres w celu uzyskania kontroli objawów. Doskonały profil bezpieczeństwa sugeruje, że może ona mieć również korzystny wpływ na wyniki w szkole, czynności poznawcze i zachowanie u dzieci.